200761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200761 B kuárisan vagy csepp formájában. Ezek előállításához az (I) általános képletű vegyületet például steril vizes vagy olajos folyadékban oldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk. Vizes folyadékként alkalmazható például fiziológiás sóoldat, glükózt vagy más adalékanyagot tartalmazó izotóniás oldat, amely adott esetben oldást elősegítő szert, így alkoholt, polialkoholt, nemionos felületaktív anyagot vagy más hasonlót tartalmaz. Olajos folyadékként alkalmazható szezámolaj, szójababolaj vagy hasonlók, amelyek adott esetben oldást elősegítő szert, így benzil-benzoátot, benzil-alkoholt vagy hasonló anyagot tartalmaznak. A kapott injektálható oldatot általában megfelelő ampullába töltjük. Intrarektális adagolásra alkalmas szuppozitórium előállításához az (I) általános képletű vegyületet például szokásos szuppozitórium alapanyaggal keveijük, majd megolvasztjuk. A találmány szerinti előállított készítmények az (I) általános képletű hatóanyagok mellett más ismert hatóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek az (I) általános képletű vegyületekkel együtt nem okoznak nemkívánatos mellékhatásokat. Az adagolás módját és mennyiségét az adott betegtől és a betegség körülményeitől függően állapítjuk meg. Az (I) általános képletű hatóanyag szokásos mennyisége mintegy 0,01-200 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,1-100 mg/kg testtömeg, elsősorban 10-100 mg/kg testtömeg. A hatóanyagot általában naponta 1-3 alkalommal vagy minden 2-7. napon adagoljuk. Adagolható továbbá intravénás cseppinjekció formájában, amelynek során a hatóanyagkoncentrációt az adott szövetben hosszú időn keresztül fenn tudjuk tartani. A találmány szerinti eljárás közelebbről, az alábbi nem korlátozó jellegű példákkal mutatható be. 1. referencia példa 2-Acetil-6-metil-fenil-ciklohexán-karboxilát 3,0 g 2-acetil-6-metil-fenolt 15 ml piridinben oldunk és az oldathoz cseppenként kevertetés közben, szobahőmérsékleten 3,08 g ciklohexán-karbonil-ldoridot adunk. Az elegyet 4 órán keresztül kevertetjük, majd hideg vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, sósavval hígítjuk, majd vizet adunk hozzá és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Kitermelés: kvantitatív. IR (tiszta): 1655,1590 cm'1. NMR (CDCb) 5:1,2-2,3 (10H, m), 2,17 (3H, s), 2,4-2,8 (1H, m), 2,52 (3H, s), 7,11-7,67 (3H, m) ppm. 2. referencia példa 2-Acetil-4-klór-6-metil-fenil-ciklohexán-karbo xilát Az 1. referenciapéldában leírt módon 9,23 g (0,05 mól) 2-acetil-4-klór-6-metil-fenolból és 8,06 g (0,055 mól) ciklohexán-karbonil-kloridból kapjuk a cím szerinti vegyületet. A terméket metanolból átkristályosítjuk. így 12,5 g (85,0%) prizmás kristályt kapunk. 5 Olvadáspont: 74-75 °C. IR (nujol): 1750,1680 cm'1. NMR (CDCb) 5:1,1-2,2 (10H, m), 2,18 (3H, s), 2^3 (3H, s), 2,6 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=2Hz), 7,59 (1H, d, J = 2Hz). 3. referencia példa 2-Acetil-6-metil-fenil-2-propil-pentanoát Az 1. referencia példában leírt módon 2-acetil- 6-metil-fenolból és 2-propil-pentanoil-kloridból kapjuk a cím szerinti vegyületet, forráspont 120- 125 °C/0,5 Hgmm, kitermelés 85,8%. IR (tiszta): 1760,1695 cm'1. NMR (CDCfe) 8: 0,8-2,1 (14H, m), 2,18 (3H, s), 2,4-2,8 (1H, m), 2,48 (3H, s), 7,13 (1H, t, J=7,5Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,5Hz, 2Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,5Hz, 2Hz). 4. referencia példa l-Ciklohexil-3-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-l,3-pr opándion 5,2 g 2-acetil-6-metil-fenil-ciklohexán-karboxilátot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz kevertetés közben szobahőmérsékleten részletekben 880 mg 60 tömeg%-os nátrium-hidridet adagolunk. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd hideg vízre öntjük, ecetsavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk kristály formájában. Kitermelés: kvantitatív. A kristályokat metanolból átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk. Olvadáspont 42-43 °C. IR (nujol): 1600,1580 cm*1. NMR (CDCI3) 8:1,2-23 (UH, m), 2,29 (3H, s), 6,17 (1H, s), 6,77 (1H, t, J = 8Hz), 7,23-7,56 (2H, m), 12,5 (1H, s), 15,23 (1H, s). 5. referencia példa l-(5-Klór-2-hiroxi-3-metil-fenil)-3-ciklohexil-l 3-propándion 12 g (0,0408 mól) 2-acetil-4-klór-6-metil-fenilciklohexán-karboxilátot 60 ml piridinben oldunk és az oldathoz 50 #C hőmérsékleten kevertetés közben 3 g (0,0536 mól) kálium-hidroxid port adunk. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután lehűtjük és hígított sósavra öntjük, majd hexán/etil-acetát 2:1 eleggyel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hideg metanollal kezelve 9,27 g dm szerinti terméket kapunk kristályok formájában, kitermelés 773%. A kristályokat etil-acvetát és hexán elegyéből átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk. Olvadáspont: 76-77 °C. IR (nujol): 3400 (br), 1675,1585 cm'1. NMR (CDCb) 6:1,1-1,2 (11H, m), 2,23 (3H, s), 6,06 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=2Hz), 7,45 (1H, d, J=2Hz), 12,41 (1H, s), 15,13 (1H, br). 6. referencia példa l-(2-Hidroxi-3-metil-fenil)-4-propil-l,3-heptá ndion Az 5. referencia példában leírt módon 2-acetil-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
