200761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200761 B A (VII) általános képletfi vegyület cianiddal való reakciója során (VIII) általános képletfi nitrilt kapunk. E reakció megvalósításához oldószerként alkalmazható például dimetil-szulfoxid, N,N-dimetil-formamid, etanol és hasonlók, a nitrilcsoport bevitelére alkalmazható nátrium-danid vagy kálium-cianid. Előnyösen úgy járunk el, hogy oldószerként kloroform/víz elegyet és reagensként nátriumcianidot vagy kálium-cianidot alkalmazunk, amikoris fázistranszfer katalizátorként kvateraer ammóniumsót (például benzü-trimetil-ammónium-kloridot, benzU-trietil-ammónium-kloridot, tetrabutilammónium-kloridot stb.) alkalmasunk. Cianocsoport bevitelére alkalmazható további kvatemer ammónium-danid (például benzil-trimetil-ammónium-cianid, tetrabutil-ammónium-danid stb.) is. Az (I) általános képletű vegyúletek előállításához a (Vm) általános képletű vegyületet szolvolizáljuk és kívánt esetben dehidrobrómozzuk. A nitril szolvolízise megvalósítható például vízzel történő hidrolízissel vagy alkohoüal történő alkoholízissel. A szolvolízis általában katalizátor jelenlétében hajtható végre, ahol katalizátorként alkalmazható például hidrogén-halogenid (így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid stb.), szervetlen savb, így kénsav, foszforsav, polifoszforsav és hasonlók, szerves sav, így hangyasav, ecetsav, p-toluol-szulfonsav és hasonlók, Lewis-sav, ígybór-trifluorid, titán-tetraklorid és hasonlók. A katalizátor alkalmazható önmagában vagy kombinádóban. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott katalizátortól függ, ezért a reakdó megvalósítható hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben. A reakcióidő nem jellemző. Mivel a reakriókörülmények az adott vegyülettől függnek, ezeket mindig az előállítani kívánt vegyület figyelembevételével határozzuk meg. így például ha oldószerként alkoholt használunk, katalizátorként alkalmazható hidrogén-halogenid, kénsav, vagy p-toluol-szulfonsav, és a reakdót megemelt hőmérsékleten hajtjuk végre, karbonsav-észter csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kaphatunk. Ha oldószerként vizet alkalmazunk, karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Ha katalizátorként koncentrált kénsavat, koncentrált hidrogén-halogenidet vagy hasonlót alkalmazunk, és a reakdót hűtés közben valósítjuk meg, vagy ha bórtrifluoridot alkalmazunk és a reakdót szobahőmérsékleten valósítjuk meg, az (I) általános képletű vegyületet amid formájában kapjuk. Ha R5 helyén R4, csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyület szolvolízisét megemelt hőmérsékleten végezzük, akkor az Rs csoportban jelen lévő bróm dehidrobrómozással eltávozik és az R5 csoport az R1 jelenlétének megfelelő alkenilcsoporttá alakul. Ha a szolvolízist alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre, az R5 csoportban lévő bróm dehidrobrómozás nélkül megmaradhat. Ezesetben a fennmaradó brómatom bázissal reagáltatható. amelynek hatására a brómatomot tartalmazó R5 csoport R1 csoporttá alakul. Ezesetben bázisként alkalmazható amin (például trietil-amin stb.), kálium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-acetát, nátrium-acetát és hasonlók. Oldószerként alkalmazható dimetil-formamid, etanol, víz és hasonlók, 3 vagy ezek kőmbinációja. A reakdót általában szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Ennek következtében a dehidrobrómozás megvalósítható a szolvolízis előtt, majd a nitrilt szolvolizáljuk. Az (I) általános képletfi vegyúletek előállíthatók továbbá a (IX) általános képletű vegyület hidrolízisével, amelyet a (VIII) általános képletű vegyület hidrolízisével azonos módon végzünk. A kapott (I) általános képletű vegyúletek a szokásos módon izolálhatók és tisztíthatók, például átkristályosítással, desztillálóval, kromatográfiásan és hasonló módon. Ha az (I) általános képletű vegyületet szabad karbonsav formájában kapjuk, önmagában ismert módon különböző az karboxilcsoportjukon módosított származékokká alakítható. így például az (I) általános képletfi karbonsav sóvá alakítható, például semlegesítéssel vagy hasonló módon. Az (I) általános képletű karbonsavak észterré alakíthatók, például alkohollal sav jelenlétében végrehajtott észteresítéssel vagy úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet karbonsavaktiválószerrel reagáltatjuk, és a kapott köztiterméket reagáltatjuk az alkohollal. Ezenkívül, az (I) általános képletű karbonsavak amiddá alakíthatók, például aminnal reagált atva vagy úgy, hogy az (I) általános képletű savat karbonsavaktiválószerrel reagáltatjuk és a kapott köztiterméket reagáltatjuk az aminnal. Karbonsavaktiválószerként alkalmazhatók például tionil-halogenidek (így tionil-klorid, tionilbromid stb.), etil-halogén-karbonátok (például etil-klór-karbonát stb.), karbodiimidazoL hidroxiszukcinimid, difenil-foszforil-azid és hasonló vegyületek. Másrészről azonban az (I) általános képletű vegyületek karbonsav-származékai önmagában ismert módon szabad karbonsavvá vagy valamely más származékká alakíthatók. így például a szabad karbonsav előállítható lúg vagy sav jelenlétében végrehajtott hidrolízissel. Az észter aminnal reagáltatva amiddá alakítható. Az (I) általános képletű vegyúletek kiváló antitumor hatással rendelkeznek és ember és más emlősök kezelésére felhasználhatók. az (I) általános képletű vegyúletek toxicitása igen alacsony. így például az 1. példa szerinti [2-(laklohexenil)-4-oxo-4H-/l/-benzopirán-8-il]-ecet sav egereknél 300 mg/kg p.o. vagy 200 mg/kg i.p. dózisban nem okozott pusztulást. Az (I) általános képletű vegyúletek önmagában ismert módon gyógyászati hordozóanyagokkal és más segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakíthatók, amelyek előnyösen orálisan vagy parenterálisan adagolhatók. Orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény lehet szilárd vagy folyékony. Példaként említhető a tabletta, pirula, granulátum, por, kapszula, szirup, emulzió, szuszpenzió és hasonlók. Hordozóanyagként alkalmazható például laktóz, keményítő, szacharóz, magnézium-sztearát és hasonlók. Parenterális adagolásra alkalmas készítmény például az injektálható készítmény vagy szuppozitórium. Az injektálható készítmény adagolható intravénásán, szubkután, intradermálisan, intramusz-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
