200761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200761 B A találmány tárgya eljárás kromon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, előnyösen tumor elleni gyógyszerkészítmények előállítására. A rák kemoterápiájának mai állása szerint nehéz biztonságos terápiás hatást nyerni az alkalmazott készítmények toxicitása és mellékhatásai miatt. Közelebbről, ismert néhány olyan gyógyszer, amely rák ellen hatásos, azonban olyan készítmények előállítása, amelyek rák ellen hatásosak, de biztonsággal alkalmazhatók., sürgős technikai követelmény. Ebben a vonatkozásban előnyös vegyületként ismert a (II) képletű flavon-ecetsav, amely állati tesztek szerint rák ellen, így a Colon 38 és hasonló betegségek ellen hatásos (Dániel S. Zaharko és munkatársai: Cancer Treatment Reports, 70,1415 /1986/, valamint 58-96082. számú japán közrebocsátási irat, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1985- 20,5.393-402). Gyakorlati felhasználásához azonban úgy tűnik, további kutatások szükségesek, például az antitumor hatás növelése és a mellékhatások csökkentése vonatkozásában. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új kromon-származékok, a képletben R1 jelentése 3-7 szénatomos alkenilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, valamint adott esetben hidroxilcsoportokkal, illetve dioxolanilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilészterei vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, illetve fenilcsoporttal N-helyettesített amidjai, illetve morfolinoszármazékai, illetve farmakológiailag alkalmazható sói erős antitumor hatással rendelkeznek. Az R1 jelentésébe eső alkenil-csoport lehet például propén-l-il-, propén-2-il-, 1-butén-l-il-, 1-butén-2-il-, 1,3-butadién-l-il-, 2-pentén-3-il-, 1-pentén-2-il-, 2-hexén-3-il-, l-hexén-2-il-, 3-hexén-4-il- és hasonló csoportok. Előnyösek a 3-5 szénatomos alkenilcsoportok. A cikloalkenilcsoportra példaként említhetők a ciklopentén-l-il-, ciklohexén-1- U-, 13-ciklohexadién-l-il-, cikloheptén-l-il- és hasonló csoportok. Előnyösek az 5-6 szénatomos telítetlen cikloalkilcsoportok. Az R2 jelentésébe eső halogénatom lehet fluor-, klór- vagy brómatom. Az (I) általános képletű vegyületek sójaként előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatiig elfogadható sók. Példaként említhetők az olyan fémekkel képzett sók, mint az alkálifémek (például nátrium, kálium stb.), alkáliföldfémek (például kalcium, magnézium, stb.), valamint alumínium, továbbá az ammóniumsók és hasonlók. Észterként előnyösen alkalmazhatók az (I) általános képletű karbonsavak és 1-6 szénatomos alkoholok (például metanol, etanol, propanol, izopropanol, glicerol, butanol, izobutanol, pentil-alkohol, neopentil-alkohol, 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol, stb.) észterei. Az alkoholok közül előnyösen alkalmazhatók az 1-3 szénatomos alkoholok. Amidként előnyösen alkalmazhatók az (I) általános képletű karbonsavak és ammónia, 1-4 szénatomos alkil-amin (például metil-amin, dimetil-amin, etil-amin, dietil-amin, propil-amin stb.) és hasonlók 1 amidjáí. A továbbiakban az (I) álalános képletű vegyidet kifejezésbe beleértjük a vegyületek sóit, észtereit és amidjait is. Az új (I) általános képletű vegyületek előállíthatók például az A reakcióvázlaton ábrázolt módon. A reakcióvázlatban R1 és R2 jelentése a fenti, R4 hidrogénezett R1 csoportot jelent, R4’ alfa-helyzetben brómozott R4 csoportot jelent, R5 jelentése lehet R1 vagy R4’ csoport, Y jelentése hidroxilcsoport vagy klóratom. A reakcióvázlat szerint az (V) általános képletű vegyület előállítható, ha (III) általános képletű vegyületet R4COOEt általános képletű észterrel reagáltatunk bázis jelenlétében. A (III) általános képletű vegyület azonban reagáltatható R4COY általános képletű karbonsavval vagy savkloriddal, amelynek során (IV) általános képletű észtert kapunk, amelynek acilcsoportját bázissal reagáltatva megkapjuk az (V) általános képletű vegyületet. Ha a (III) általános képletű vegyületet R4COOEt általános képletű észterrel reagáltatva állítjuk elő az (V) általános képletű vegyületet, akkor eljárhatunk például úgy, hogy a (ül) általános képletű vegyületet és az észtert toluolban bázis, így nátriumhidrid jelenlétében kevertetés közben melegítjük. Ha a (III) általános képletű vegyület észterezésével a (IV) általános képletű vegyületet állítjuk elő, akkor a kiindulási anyagot RXOY általános képletű karbonsavval (Y jelentése hidroxilcsoport) reagáltatjuk savkatalizátor jelenlétében vagy R4COY általános képletű savkloriddal (Y jelentése klóratom) reagáltatjuk bázis, így trietil-amin, piridin vagy hasonló jelenlétében. A (IV) általános képletű vegyület acilcsoportjának felszabadításához általában nátrium-hidridet, nátrium-hidroxidot, káliumhidroxidot és hasonló bázist alkalmazunk. Ennél a lépésnél oldószerként alkalmazható például piridin, N,N-dimetil-formamid vagy hasonlók. A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyület, valamint az R4COOEt és R4COY általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. Az (V) általános képletű vegyületet savkatalizátor, így trifluor-ecetsav, kénsav, kénsav/ecetsav, sósav és hasonló jelenlétében (VI) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. Oldószerként alkalmazható például víz, ecetsav, metilén-klorid és hasonlók. A (VI) általános képletű vegyületet brmozószer, például N-bróm-szukcinimid segítségével (VII) általános képletű vegyületté brómozzuk. Oldószerként alkalmazható például víz, ecetsav, metilénklorid és hasonlók. A (VI) általános képletű vegyületet brómozószer, például N-bróm-szukcinimid segítségével (VII) általános képletű vegyületté brómozzuk. Oldószerként alkalmazható például benzol, széntetraklorid és hasonlók. A reakció kis mennyiségű azo-bisz-izobutironitril vagy benzoil-peroxid jelenlétében valósítható meg. A reakcióhőmérséklet általában 50-80 °C. Ennél a lépésnél nemcsak az R3 cserélődik ki brómatomra, hanem R4 is R4’ csoporttá brómozódik. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
