200757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftotiazepin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200757 8 5 6 I. táblázat Vérnyomás csökkenés (A Hgmm) A beadástól eltelt idő (óra) 12 5 1. Vizsgáit vegyület* 58,3 ±8,8 51,3 ±7,7 34,0 ±6,2 *): A vizsgált vegyület kémiai megnevezése: ( ± )-dsz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimet U-amino)-etil]-23-dihidro-nafto{2,l-bíl^5]-tiazep in-4(5H)-on-fumarát 1. Példa a) 7,86 g l-amino-naftalin-2-tiol, 12,16 g metiI-3- (4-metoxi-fenil)-glicidát és 80 ml toluol elegyét 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A reagáltatás befejezése után a reakdóelegyet besűrítjük. Az olajos maradékhoz diizopropil-étert adunk. A kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk. így 38%-os hozammal 6,49 g ( ± )-treo- 3-[(l-amino-2-naftil)-tio]-3-(4-metoxi-fenil)-2-hi droxi-propionsav-metil-észtert nyerünk. Op.: 131,5-135 °C. MS (m/e): 383 (M+). IR (Nujol, cm*1): 3500,3420,3120,1730. b) 4,0 g, az előzőek szerint előállított termék 2,60 g 5%-os vizes nátrium-hidroxidban készült oldatának, 10 ml etanolnak és 2 ml tetrahidrofuránnak az elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 10%-os hidrogén-kloriddal pH = 2-3-ra savanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extráktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítva 3,08 g (±)-treo-3-[(l-amino-2-naftil)-tio]-3-(4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propionsavat nyerünk. Ennek az anyagnak az olvadáspontja 164- 165 °C (bomlik). 2,8 g kapott terméket 140 ml xilolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt 7 órán át forraljuk. A reakdóelegyet ezután lehűtjük, a kicsapódott kristályokat kloroform és etanol elegyéből átkristályosítjuk. így 1,0 g ( ± )-dsz-2-(4-metOH-fenil)-3-hidrc»á-23-dihidro-nafto[2,l-b][l,5]-tiazepin-4(5H)-ont nyerünk. Op.: 263-267 °C. MS (m/e): 351 (M+). IR (Nujol, cm*1): 3520, 3200, 3100, 3080,3060, 1660. c) 3,52 g, az előző lépésben kapott termék, 1,17 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrogén-klorid és 3,24 g kálium-karbonát elegyét 135 ml acetonban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reagáltatás befejezése után a szervetlen anyagokat kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroform és metanol 30:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 2,01 g ( ± )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetiÍ-amino)-etil]-23-dihid ro-nafto[2,l-b][l,5]-tiazepin-4(5H)-ont nyerünk. A terméket fumársawal kezelve és etanolból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 átkristllyosítva a megfelelő fumarátot nyerjük. Op.: 216-218 °C (bomlik). MS (m/e): 422 fM+*) m (Nujol, cm*1): 3460,3050,1730,1660. Z Példa 70 ml ecetsavanhidrid és 1:1 arányú elegyéhez hozzáadunk 2^32 g (± )-dsz-2-(4-metoxi-fenil)-3- h^OTd-5-f2-(dirnetil-aniino)-etil]-23-dihidro-naf toj2,l-b][l,5]-tiazepin-4(5H)-ont és az elegyet vázafolyató hűtő alatt forraljuk. A reagáltatás befejezése után az elegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kevés etanolban oldjuk, és 14 ekvivalens fsmársavat adunk az oldathoz. A kicsapódott kristályokat etanolból átkristályosítjak. így 2,0 g (± )-dsz-2-(4-metoxi-feml)-3-acetosi-5-P-(<ßmetil-aaBino)-etil]-23-dihidro-nafto{2,1 -b|[14]-tiazepi»-4(5H)-on-fumarátot nyerünk. Op.: 216-2184 *C (bomlik). MS (m/e): 464 (M+) IR (Nujol, cm'1): 3060, 3040, 2600-2300, 1740, 1690. 3. Példa Vizes kálium-karbonát-oldathoz hozzáadunk 788 mg ( ± )-dsz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2- (dnnetil-amitK))-etiI]-24-dihidro-nafto[2)l-b][l,5] -tiazepÍn-4(5H)-on-furnarátot, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárújuk, majd bepároljuk. A kapott olajos terméket 10 ml toluolban oldjuk, majd 192 mg trietil-amint adunk hozzá. Ezután az elegyhez 403 mg (triklór-metil)-klór-formiátot adunk jéghűtés mellett, és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet besűrítjük, és a kapott olajos terméket éter és kloroform 1:1 arányú elegyében oldjuk. Az oldatot egymást követően 10%os hidrogén-kloriddal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárújuk és besűrítjük. A visszamaradó olajos terméket 10 mi acetonknlben oldjuk és 10 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt 40 percig forraljuk. A reagáltatás befejezése után az elegye* azacetonitril eltávolítására bepároljuk. A visszamaradó vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglűgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott terméket fumaráttá alakítjuk, és etanolból átkristályosítjuk. így 82%-os hozammal 632 mg ( ± )-cisz-2-(4-metoxifenH)-3-aceto»-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dih idro-nafto{2,l-b}{l,5]-tiazepin-4(5H)-on-fumarát ot nverünk. Op.: 199-202 °C (bomlik). IR (Nujol, cm*1): 3060,3040,1740,1680,1660. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű naftotiazepinszárroazékok és gyógyászati célra alkalmas savaddíriós sóik előállítására — a képletben R1 jelentése rővidszénláncú alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rővidszénláncú RJ és R4 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy rővidszénláncú alkilcsoport az-4
