200757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftotiazepin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200757B lór-metil)-kl6r-fonniát, az (a-klór-ctil)-kl6r-formiát 6s a (ß,ß,ß-trikl6r-etil)-kl0r-formiät. Alkalmas bázisok például a trietil-amin, a piridin, a 2-metilpiridin, a 2,6-dimetil-piridin, a tctrametil-karbamid, a hexametil-foszforsav-triamid és a lanolin. A reagáltatást előnyösen 0 és 140 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk az előzőek szerint kapott terméknek vízzel, rövidszénláncú alkanollal (például metanollal) vagy ezek elegyével való kezelésével. A kezelést előnyösen 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha az előbbi reakcióban a halogén-hangyasav (halogénezett alkil)-észtereként (a-klór-etil)-klórformiátot vagy (ß,ß,ß-trild6r-etü)-U6r-fonniätot alkalmazunk, az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk a fenti reakció termékének cinkkel (például cinkporral) rövidszénláncú alkánsavban, például ecetsavban való reagáltatásával is. A fenti reakcióban előnyösen alkalmazható oldószerek például a benzol, a dioxán, a metilén-klorid, a kloroform, az aceton, az acetonitrü, az etilacetát és a dimetil-formamid. Az (I) általános képletű vegyületek a nafto-tiazepin váz 2- és 3-heIyzetében jelenlévő két aszimmetriás szénatom következtében négy optikai izomer formájában (azaz a (-t-)-dsz, (-)-dsz, (+)transz és (-)-transz izomerek formájában) fordíthatnak elő. Mivel az előzőekben ismertetett reakciók mindegyike racemizálódás nélkül játszódik le, az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint egyszerűen előállíthatjuk optikailag aktív formában a (II) általános képletű kiindulási vegyület megfelelő optikai izomeijének alkalmazásával A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyület gyógyászati célra felhasználható szabad formájában vagy gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sója formájában. Az (I) általános képletű vegyület megfelelő sói közé tartoznak példáid a szervetlen savakkal alkotott addíciós sók, így például a hídrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, hidrogén-jodid-, perklorát-, szulfát- vagy foszfátsók; a szerves savakkal alkotott sók, így például az oxalát-, maleát-, fumarát-, tartarát-, metán-szulfonát- vagy szukcinátsók. Ezek a sók egyszerűen előállíthat ók az (I) általános képletű vegyületekből ismert eljárásokkal. A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik vérnyomáscsökkentő hatásuk és agyi- és koronáriaereket tágító hatásuk folytán hasznosak a vérnyomás csökkentését célzó kezelésben vagy megelőzésben, valamint agyi megbetegedések, például agyérgörcs, agyi ischaemia és agyi infarktus, valamint szívmegbetegedések, például angina pectoris és miokardiális infarktus kezelésében és megelőzésében. A találmány szerint előállítátott (I) általános képletű vegyületek és sóik kevesebb kedvezőtlen mellékhatással bírnak, mint az ismert vegyületek, 3 így kevésbé gátolják a pitvar-kamrai (atrioventikuláris) vezetést, és kevésbé csökkentik a szfvfrekvenciát, mint az ismert értágítók, például a Verapamil, amelyről tudott, hogy a pitvar-kamrai vezetés gátlása révén a pitvar-kamrai vezetési időt meghoszszabhítja, és esetenként az ilyen vezetési zavarok következtében arritmiát okoz. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyítetek hatásosam gátolják továbbá a vérlemezkék aggregálódását, igen jól alkalmazhatók agyi megbetegedések, például agyérgörcs, agyi ischaemia és agyi infarktus kezelésére. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyásaati célra alkalmas savaddídós sóik gyógyászati célra alkalmas hordozóés/vagy segéd anyagokkal gyógyászati készítményekké alakíthatók és orálisan vagy parenterálisan adagolhaíók. Hordozóanyagként alkalmazhatunk például feeméayftőt, laktózt, glükózt, kálium-foszfátot, kukoricakeményítőt, akácmézgát, sztearinsavat vagy bármely más gyógyászatban szokásosan alkabnazott hordozóanyagokat, a gyógyászati készítményeket formálhatjuk szilárd dózis-formákra, pfidádtabtettfi^péultitká, kapszulákká, illetve kúpokká vagy folyékony dózisfokrmákká, például oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká. Parenterális adagolás céljára készíthetünk injekció-formájú gyógyászati készítményeket is. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik napi dózisa nagymértékben változik az adagolás módjától a beteg korától testtömegétől és állapotától valamint a kezelendő betegség súlyosságától függően. Általában azonban előnyösen az (1) általános képletű vegyületeket vagy sóikat 0,05 és 10 mg/kg közötti, előnyösen 0,5 és 10 mg/kg közötti napi dózisban adagoljuk orális adagolás esetén, 0,05 és 2 mg/kg közötti dózisban parenterális adagolás (például intravénás injekció formájában) esetén. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szoIgá!6(II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk példád l-amiao-naftalin-2-tiol (V) általános képletű glicidátészterrel való reagáltatásával— R jelentése észtermaradék és R1 jelentése az előzőekben megadott. 1. Vizsgálati példa A vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata A vizsgálandó vegyületet vízben oldjuk vagy szuszpeadáljuk, és 30 mg/kg dózisban beadjuk éjszakán át éheztetett spontán magas vérnyomású (SHR) patkányoknak. A patkányok szisztolés vérnyomását időszakonként farok-plethysmográfiás eljárással mérjük {lésed a The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 78,957 (1971) szakirodáim helyen]. A vizsgált vegyületek vérnyomáscsökkentő aktivitását a következő módon számított vérnyomáscsökkenésből (AHgmm) határozzuk meg: Vérnyomáscsökkenés (A Hgmm) = a vizsgálandó vegyület adagolása előtt mért vérnyomás — a vizsgálandó vegyület beadása után mért vérnyomás A vizsgálatok eredményét az I. táblázatban ismertetjük. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
