200756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralkil-4H-1,2,4-triazol- származékok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU 200756 B A találmány tárgya eljárás aralkil-4H- 1,2,4-triazol-származékok, különösen valamely (I) általános képletű 5-[fenil-(rövidszénláncú)-alkil]-4H-1,2,4- triazol-3-karboxamid előállítására. Az (I) általános képletben jelentése egy vagy két halogénatommal vagy egyszeresen trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport; alk rövidszénláncú alkilidéncsoport; Rl hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és R.2 adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített karbamoilcsoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy azokban az (I) általános képletfi vegyületekben, amelyekben Ri metil-, R2 N,N-dimetil-karbamoil- és alk metilén-csoportot jelent, Ph jelentése a -helyzetben klóratommal helyetesített fenil-csoporttól eltérő. A találmány szerinti eljárás különösen olyan (I) általános képletű 5-[fenil-(rövidszénIáncú)-alkil]- 4H-l,2,4-triazol-3-karboxamidok előállítására vonatkozik, amelyekben Ph jelentése halogénatommal, nevezetesen klóratommal egyszeresen helyettesített fenil-csoporttól eltérő, ha R2 jelentése N,N- di-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, amelyben a két N-alkil-csoport azonos vagy eltérő. Ugyancsak a találmány tárgy az (I) általános képletű vegyületek tautomeijeinek előállítása és eljárás olyan antikonvulzív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként egy, az előbbiekben említett (I) általános képletű vegyületet vagy adott esetben ennek tautomeijét tartalmazzák. A Ph fenilcsoport 1 vagy 2 helyettesítőt hordoz. Előnyös, ha a Ph fenilcsoport legalább 1 halogénatommal van az o-helyzetben, illetve 1 trifluor-metil-csoporttal van a m-helyzetben helyettesítve. Példaképpen az o-halogén-fenil-csoportokat, a m-trifluor-metil-csoportot, valamint a 2,6-, 2£-, továbbá 2,3- és 2,4-dihalogén-fenil-csoportokat nevezzük meg. Az adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített R2 szubsztituens jelentheti magát a karbamoilcsoportot, vagy másodsorban egy N-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil- vagy egy N,N-di-(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek tautomer alakjai abban az esetben létezhetnek, ha Rí hidrogénatomot képvisel A megfelelő (la) általános képletű 4H-lr2,4-triazolvegyületek ilyenkor egyensúlyban lehetnek az (Ib) és az (Ic) általános képletű lH-l,2,4-triazolokkal, azaz tautomeijeikkel mimellett a vegyületek túlnyomórészt az (la) általános képletnek megfelelő szerkezettel rendelkeznek a jelenlegi ismeretek szerint. Az (I) általános képletű vegyületek és adott esetben ezek tautomerjei sztereo izomerek formájában is létezhetnek. így például ha az alk rövidszénláncú alkilidéncsoportban vagy egy rövidszénláncú alkilcsoportban, mint egy R2 karbamoilcsoport helyettesítőjében egy királis szénatom van, úgy az (I) általános képletű vegyületek lehetnek tiszta enantiomerek, vagy pedig enantiomerelegyek, mint pl. ra-1 cérnátok alakjában. Amennyiben a fentiekben említett csoportokban legalább még egy további királis centrum van, úgy a vegyületek diasztereomerek, diasztereomer-elegyek vagy racemátelegyek alakjában is lehetnek. Az eddigiekben és a következőkben is a „rövidszénláncú jelzővel jelzett szerves csoportok és vegyületek alatt olyanokat kell érteni melyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak, kivéve ha ettől eltérő más meghatározás szerepel. A rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés ily módon metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot, izopropilcsoportot, butilcsoportot, szek-butil-csoportot, izobutilcsoportot vagy terc-butil-csoportot jelent. A halogénatom elsősorban legfeljebb 35-ös atomszámú lehet, ilyen a fluor- és a klóratom, másodsorban brómatom. A rövidszénláncú alkilidéncsoport például valamilyen 1-4 szénatomos alkilidén-csoport, különösen l,l-(l-4 szénatomos)-alkilidéncsoport lehet. Ilyen csoport például a metiléncsoport, továbbá az etilidéncsoport, az 1,1-propilidéncsoport vagy az 1,1-butilidéncsoport, de az alkilidéncsoport még valamilyen 2,2-(3-4 szénatomos)-alkilidéncsoport, így 2,2-propilidéncsoport (izopropilidéncsoport) vagy 2,2-butilidéncsoport is lehet. Az N-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil-csoport valamilyen N-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoilcsoport, így különösen N-metil- vagy N-etil-karbamoU-csoport, továbbá N-(n-propil)-, N-izopropil-, N-(n-butil)-, N-izobutil-, N-szek-butil- vagy N-tercbutil-karbamoil-csoport lehet. Az N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-karbonil-csoport egy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport lehet, ahol a két alkilcsoport azonos vagy különböző, ezekre példaképpen az N,N-dimetilkarbamoil-csoportot, továbbá az N,N-dietil-karbamoil- vagy az N,N-diizopropil-karbamoil-csoportot, illetve az N-butil-N-metil-karbamoil-csoportot említjük meg. Legközelebbi ismert technika állásaként a GB 1.206.170. sz. szabadalmi leírásban ismertetett 5- (p-klór-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-(N,N-die tü)-karboxamidot jelöljük meg, amelyet az 1. igénypont tárgyi köréből disclaimerrel kizártunk. Ez a vegyület az említett szabadalmi leírás szerint a fényképészetben fénytől védő anyagként alkalmazható, ezzel szemben gyógyászati alkalmazása tekintetében az irat semmilyen információt nem nyújt. Az (I) általános képletű vegyületek és esetleges tautomeijeik ezzel szemben értékes farmakológiai tulajdonságokkal így különösen szignifikáns antikonvulzív hatással rendelkeznek. Ezt például egéren, kb. 10 mg/kg vagy ezt meghaladó dózis orális alkalmazása esetén bekövetkező, igen jelentős metrazol-antagonizmus, valamint egéren és patkányon kb. 4 mg/kg vagy ezt meghaladó dózis orális alkalmazásával az elektrosokk által okozott konvulziók ellen elérhető és igen kifejezett védőhatás útján lehet kimutatni. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek és adott esetben tautomeijeik elsősorban a különféle eredetű konvulziós állapotok, példának okáért az epilepszia kezelésére alkalmasak. A szóban forgó vegyületek ennélfogva anti-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
