200756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralkil-4H-1,2,4-triazol- származékok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU 200756 B konvulzfv, mint pl. epilepsziaellenes gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatók, amibe még az említett hatóanyagok ipari méretekben történő előállítási eljárása is beletartozik. A találmány tárgya elsősorban eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált, vagy halogénatommal diszubsztituáit fenilcsoport, mimellett a halogénatom atomszáma legfeljebb 35, így az utóbbi—egymástól függetlenül — pl. fliioratom vagy másodsorban klóratom lehet; alk 1,1- vagy 2,2-(max. 4 szénatomos)alkilidén-csoport, így métáién- vagy etilidémcsoport; Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport; míg R2 karbamoilcsoportot, N-(l-4 szénát omos)-alkil-karbamoil-csoportot, így N,N-dimetil-karbamoil-csoportot képvisel, előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek és adott esetben tautomeijeik, ahol Ph legalább egy halogénhelyettesítőt (az egyik 0- helyzetben), vagy egy trifluor-metil-csoportot (az m-helyzetben) hordoz, azzal a megszorítással, hogy ha az (I) általános képletű vegyületben Rí metilcsoportot, R2 N^N-dimetil-karbamoil-csoportot és alk metiléncsoportot jelent, úgy a Ph helyettesítőnek különböznie kell a p-helyzetben klóratommal helyettesített fenilcsoporttól. A találmány elsőnyösen az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint adott esetben tautomerjeik előállítási eljárására vonatkozik, ahol Hí halogénatommal, nevezetesen klóratommal monoszubsztituált fenilcsoporttól eltérő jelentésű, amennyiben R2 N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoportot képvisel, amelyben a két N-alkil-helyettesítő azonos vagy különböző. A találmány tárgya előnyös módon az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint adott esetben tautomerjeik előállítási eljárása, ahol Ph m-trifluormetil-fenil-csoport, o-halogén-fenil-csoport, 2^- vagy 2,6-, továbbá 2^- vagy 2,4-diahlogén-fenilcsoport, mimellett a halogénatom atomszáma legfeljebb 35 és az utóbbi így—egymástól függetlenül —pl. fluoratom, vagy másodsorban klóratom lehet; alk l,l-(l-4 szénatomos)-aIkilidéncsoport, így metilén- vagy etilidéncsoport; Rí hidrogénatom vagy 1- 4 szénatomos alkiicsoport, így metil- vagy etilcsoport; míg R2 karbamoilcsoportot, vagy másodsorban N-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoportot, így N-metil- vagy N-etil-karbamoil-csoportot, vagy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoilcsoportot, így N,N-dimetil-karbamoil-csoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy ha az (I) általános képletű vegyületben Ri metilcsoportot, R2 N,N-dietil-karbamoil-csoportot és alk metiléncsoportot jelent, úgy a Ph helyettesítőnek különböznie kell a p-helyzetben klóratommal helyettesített fenilcsoporttól. A találmány előnyösen az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint adott esetben tautomeijeik előállítási eljárására vonatkozik, ahol Ph halogénatommal, nevezetesen klóratommal monoszubsztituált fenilcsoporttól eltérő jelentésű, amennyiben R2 egy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-karbaraoil-csoportot képvisel, amelyben a két N-alkil-helyettesítő azonos vagy különböző. A találmány tárgya leginkább azon (I) általános 3 képletű vegyületek előállítása, ahol Ph m-trifluormetil-fenil-csoport, o-fluor-fenil-csoport vagy 2,6- difluor-fenil-csoport; alk metiléncsoport; Rí 1-4 szénatomos alkiicsoport, így metil- vagy etilcsoport és R2 karbamoilcsoportot képvisel. A találmány legelsősorban azon (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, ahol Ph m-trifluormetil-fenilé-csoport vagy 2,6- difluor-fenil-csoport; alk metiléncsoport; Rí 1-4 szénatomos alkiicsoport, mint metilcsoport és R2 karbamoilcsoportot képvisel. A találmány nevezetesen gyógyszerkészítmények, különösen antikonvulzív hatású készítmények előállítási eljárására vonatkozik, melyre jellemző, hogy ezek hatóanyagát a példákban név szerint szereplő (I) általános képletű új vegyületekből, vagy adott esetben ezek tautomeijeiből választjuk meg, valamint találmányunk tárgya eljárás a példákban név szerint szereplő (I) általános képletű új vegyületek, illetve adott esetben tautomeijeik előállítására. A találmány szerinti eljárás, amely az (I) általános képletű új vegyületek, továbbá adott esertben ezek tautomeijeinek előállítására szolgál, önmagukban véve ismert módszereken alapszik. Az eljárást például az jellemzi, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol X2 nukleofúg kilépő csoport, vagy adott esetben ennek egy tautomeijét ésA'agy sóját egy (II’) általános képletű vegyülettel vagy ennek egy sójával reagáltatjuk víz és egy H-X2 általános képletű vegyidet formális lehasadása mellett, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületben vagy adott esetben tautomeijében, ahol R2’ rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot jelent, R2’-t aminálással R2 helyettesítővé alakítjuk át, vagy c) egy (III) általános képletű vegyületben, ahol R2’ jelentése hidroxi-metil-csoport, vagy adott esetben ennek egy tautomeijében R2’-t oxidációval majd aminálással R2-vé alakítjuk át és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyietekké alakítjuk át, amelyekben Rí jelentése rövidszénláncú adói-csoport. Az egyes eljárásokkal kapcsolatban az eddigiekben a későbbiek során ismertetett reakciókat, csakúgy, mint az új kiindulási anyagok, illetve köztitermékek előállítását a már ismert kiindulási anyagok és köztitermékek előállításánál szokásos módon, analóg reakciókörülmények és keletkezési feltételek között valósítjuk meg. Ennek során a szokásos reakciókörülményeket (pl. hőmérsékletet, nyomást) és a szokásos segédanyagokat, így katalizátorokat, kondenzálószereket és aminálószereket és/vagy alkalmas oldószereket, hígítószereket vagy ezek elegyét használjuk és adott esetben valamilyen védőgáz alatt, zárt edényben és/vagy vízmentes reakciókörülmények között dolgozunk akkor is, ha ezek a későbbiekben nincsenek nyomatékosan kiemelve. Az a) eljárás során alkalmazásra kerülő (II) általános képletű vegyületekben szereplő X2 egy nukleofiig kilépő csoportot jelent. Az X2 nukleofug kilépő csoport példának okáért adott esetben étere-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
