200747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, nitro-alifás vegyületek előállítására
1 HU 200747 B 2 oldattal (0,5 ml/perc) perfundáltuk, mely a szövetek tenzióját körülbelül 500 mg-gal növelte. A szövetek tenziójának változását izometriásan, erőkaros áttétellel írószerkezetre felvive rögzítettük. Az értágító hatást azzal a dózissal jellemeztük, mely a szövetek tenzióját 50 %-kal csökkentette (ED»). Az eredményeket az alábbi ül. Táblázatban adjuk meg. III. Táblázat Vizsgált vegyület Az aorta relaxációja (példa száma) ED50 (pg) 1. példa 0,05 2. példa 0,20 3. példa 0,10 4. példa 0,10 6. példa 2,0 7. példa 0,5 10. példa 5 11. példa 0,1 12. példa 0,05 13. példa 0,25 14. példa 0,05 15. példa 2,5 17. példa 0,25 18. példa 0,025 19. példa 0,01 20. példa 0,1 21. példa 0,05 22. példa 0,25 23. példa 0,025 25. példa 5 26. példa 5 27. példa 0,25 iii) Hipotenzív hatás kísérleti állatokon: 8 hetes Sprague-Dowley patkányokat 0,7 g/kg uretán ip. adagolásával érzéstelenítettünk. A vérnyomást a comb-artériából mértük, Biophysiograph 180 (Sanei Sokuko Co., Ltd.) rendszerhez kötött transzduktor segítségével. A combi vénát kanülöztük és azon át intravénásán adagoltuk a vizsgálandó vegyületet. A vizsgálandó vegyületet fiziológiás sóoldatban oldottuk és 0,2 ml térfogatban adagoltuk. Az eredményeket a IV. Táblázat mutatja. IV. Táblázat Vizsgált vegyület Hipotenzív hatás (példa száma) Maximális csökkenés Időtarta ma kPa (perc) 1. 100 pg/kg 5,3 4 1. 10 pg/kg 1,33 1,5 A találmány szerint előállított hatóanyagokat gyógyászati készítmény alakban alkalmazhatjuk, például szilárd, fél-szilárd vagy folyékony alakban, melyek a hatóanyagot szerves vagy szervetlen, externális, enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokkal vagy adalékanyagokkal együtt tartalmazzák. így a hatóanyagot például szokásos, nem-toxikus, gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagokkal tabletta, pirula, kapszula, kúp, oldat, emulzió, szuszpenzió alakra vagy bármely más adagolásra alkalmas formává alakíthatjuk. Megfelelő hordozóanyag például a víz, glükóz, laktóz, gumiarabikum, zselatin, mannit, keményítő paszta, magnézium-triszilikát, talkum, kukoricakeményítő, keratin, kolloidális szilícium-dioxid, burgonyakeményítő, karbamid vagy bármely más, szilárd, fél-szilárd vagy folyékony halmazállapotú, gyógyászati készítmények előállítására alkalmas egyéb hordozóanyag, ezen kívül egyéb adalékanyagok, stabilizáló, sűrítő és/vagy színezőanyagok és illatanyagok is adagolhatók. Ugyancsak tartalmazhatnak a gyógyászati készítmények konzerváló szereket és bakteriosztatikumokat a hatóanyagnak a készítményben való stabilizálására. A gyógyászati készítmények a találmány szerint a hatóanyagot olyan mennyiségben tartalmazzák, mely az adott körülmények között és a fertőzés mértékétől függően a kívánt terápiás hatást biztosítja. Humán adagolás céljára a készítményeket előnyösen intravénás, intramuszkuláris vagy orális úton adagoljuk. A találmány szerint előállított hatóanyagok dózisa vagy terápiásán hatékony mennyisége a kezelendő személy életkorától és állapotától függően változik, általában azok napi dózisa 0,1-100 mg hatóanyag/kg és általában az adagolást 10, 50, 100, 250 és 500 mg-os egyszeri dózisokban végezzük. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok előállítását részletesen ismertetjük. 1. Előállítási példa 448 g trietil-foszfono-acetátot adunk 88 g (60 %) nátrium-hidrid 2 liter vízmentes benzollal készített oldatához, cseppenként 0 °C hőmérsékleten keverés közben és száraz nitrogénatmoszférában. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 196 g transz-2-etil-2-butenalt adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten kis részletekben. A kapott elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 2 liter vízzel hígítjuk, majd kétszer 1-1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymás után vízzel és híg vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olajat kapunk, melyet csökkentett nyomáson végzett desztillálással tisztítva transz,transz-4-etil-2,4-hexadiénsav-etilésztert (290 g) kapunk. NMR: delta (CDCI3) 7,2 (1H, d, J=16 Hz), 6,07- 5,67 (2H, m), 4,2 (2H, q, J=7 Hz), 2,26 (2H, q, J=7 Hz), 1,78 (3H, d, J=7 Hz), 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 0,97 (3H, t, J=7 Hz); IR: nümaxCHC13 2960, 2930, 2870, 1690, 1620, 1470, 1450, 1390, 1370, 1310, 1275, 1265, 1250, 1180, 1100, 1080, 1060, 1040, 980, 940, 870, 820 cm'1. 2. Előállítási példa 134 g transz,transz^4-etil-2,4-hexadiénsav-etilésztert 200 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 880 ml 1 n vizes uátrium-hidroxid oldatot adunk. A kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
