200742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-alkán- és -alkén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200742 B Látható, hogy a vizsgált vegyületek in vitro igen hatásosak az MCF-7 emlősejtekkel szemben és a koncentráció növelésével a sejtvonal elpusztulása minden egyes vizsgált vegyülettel elérhető. Az 1. vegyületnek in vivo kifejtett tumorelleni hatását DMBA-val kiváltott patkány-emlőadenokardnámával szemben vizsgáljuk. Az 1. vegyület tumorelleni hatást fejt ki 1,0-30 mg/kg dózistartományban. A legmagasabb dózisban a tumorok növekedése megáll (lásd 4. táblázatot)._________________ 11 4. táblázat DMBA által kiváltott tumor mérete és növekedése az 1. vegyülettel végzett kezelés közben kontrollcsoporttal összehasonlításban Keze- Tumor Növeke-. vegyület Növekedés lés kontroll dés (30 mg/kg) napja mérete tumor mérete 1. 3,914 0 L5188 0 3. 4,716 0,803 1,6739 0,1551 7. 8,509 4,596 13070-0,2118 9. 11,622 7,708 1,0474-0,4714 14. 16,176 12,262 0,1179-O3392 17. 17,473 12,826 0,0820-O3752 21. 22,695 18,049 0,0721-03851 25. 29,542 24^96 0,0891-03682 28. 29,542 24,896 0,0891-03682 35. 32,803 28,156 0,1193-O3379 A méret a tumornak a nagyság. magasság szorzatát adja meg. A növekedési sebesség a kezelés első napjára vonatkoztatva a méretek közötti különbség. Az 1. vegyületnek a DMBA-val kiváltott emlőráknál jelentkező hatásánál kisebb mértékű tumorelleni hatás észlelhető a 2. vegyületnéL Az 1. vegyületnek patkány-petefészekkarcinoma és egér-méhszarkoma elleni hatását transzplantálható tumorokon vizsgáljuk a korábbiakban ismertetett módon. 100 mg/kg dózisban 2 héten át végzett vizsgálat után a méhszarkoma mérete 30%kal kisebb, mint a kontrolié és 5 mg/kg dózisban 10 napon át végzett kezelés után a patkány petefészekkar dnoma mérete 20%-kal kisebb a kontroliénál. Egereken perorálisan mért akut toxicitás (LDso) a vizsgált vegyületektől függően 1000 mg/kg és3200 mg/kg között változik. Az orális beadásnál a klinikai dózistartomány felnőtteknél napi 10-200 mg. Az ^H-NMR-spektrumokat a Perkin-Elmer cég R 24A vagy a Bruker cég WP 80 DS jelzésű berendezésén vettük fel, belső referenciaanyagként tetrametil-szilánt (TMS) használva és a kémiai eltolódásokat (6) ppm-ben megadva. Az „a, „d, „t és „m betűk szokásosan szingulettre, dublettre, triplettre vagy multiplettre utalnak. Ilyen vonatkozásban megadjuk a hidrogénatomok számát. A tömegspektrumokat a Kratos cég MS 80 RF jelzésű készülékével vettük fel, közvetlen betáplálást és 70 eV ionizációs feszültséget alkalmazva. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 12 1. példa 4-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-l,2-difeniI-bután-lon 75 °C-on 19,6 g dezoxi-benzoin, 20,9 g tetrahidropirán-2-il-éter formájában védett bróm-etanol, 1,0 g TEBAC és 50 ml 48%-os vizes nátrium-hdiroxid-oldat keverékét 2 órán át keveijük, majd vízzel hígítjuk és a kapott vizes elegyet toluollal extraháljuk. A toluolos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A hozam kvantitatív, az olajos termék azonban mintegy 20%-os 0-alkilezett terméket is tartalmaz. 2. példa a) 4-(Tetrahidropirán-2-il-oxi)-l,l,2-trifenilbután-l-ol (olyan (VIII) képletfi vegyület, ahol R3 = H) Vízmentes körülmények között először Grignard-komplexet állítunk elő úgy, hogy 3,6 g magnézium-forgács 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 23,6 g bróm-benzol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltatjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadjuk az 1. példában kapott bepárlási maradék 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott elegyet ezután visszafolyató hűtő alkamazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük és telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Rázatás után a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel újbóli extrahálásnak vetjük alá. A szerves fázisokat ezt követően egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. b) 1,1,2-Trifenil-bután- 1,4-diol /(IX), R3 = H/ 400 ml abszolút etanol, 10 g koncentrált kénsav és 75 ml víz elegyében feloldjuk az a) lépésben kapott bepárlási maradékot, majd az íjgy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezt követően a kapott oldatot 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd az etanolt elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket végül toluolból átkristályosítjuk. Hozama 16,5 g (dezoxi-benzoinra vonatkoztatva 52%-os kitermelés) és olvadáspontja 185-187 °C. 1H-NMR-spektrum (CD3ID, delta): 2,06 (2H,q), 333 (2H,t), 3,92 (lH,t), 4,76 (2H,s), 6,85-7,45 (13H,m) és 7,68 (2H,dd). c) 2,2,3-Trifenil-tetrahidrofurán /(X), n = l, R3 = H/ 400 ml abszolút etanol, 10 ml koncentrált kénsav és 75 ml víz elegyében feloldunk 31,8 g 1,1,2-trifenil-bután-l,4-diolt, majd az így kapott reakdóelegyet 45 °C-on 3 órán át keveijük. Az ekkor kapott oldatot 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd az etanolt elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, mijd a vizes elegyet toluollal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
