200742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-alkán- és -alkén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200742 B 4. 4-kl6r-l£-difenil-l-(4-hidro»-fenil)-l-butén, (Z) izomer + + 5. 4-klór-l,2-difenil-l-{4-[2-(N,N-dimetil-amino)etojri]-fenil}-l-butén, (E)-izomer + 9 Az (I) általános képletfi vegyületek ösztrogén hatása - amelyet mint a kifejletlen egér méhe súlyának növekedésére kifejtett képességet vizsgáljuk - 10 mindig jóval kisebb, mint az ösztradiolé, vagyis a pozitív kontrolié. Az 1., 2. és 3. számú vegyületek ösztrogén hatását csak a magasabb vizsgák koncentrációknál lehet észlelni 5 mg/kg dózisnál az 1., 2 és 3. vegyület hatása mintegy 20%-lcal kisebb, 15 mint az ösztradiolé 0,05 mg/kg dózisnál. Az 1., Z, 3. és 4. vegyületek antiösztrogén hatásúak (ezt - mint említettük - fejletlen egerek méhe ösztrafiollal kiváltott súlynövekedésére kifejtett gátló hatásként mérjük). Az 1. vegyidet 0,5 mg/kg 20 dózisban, a 2., 3. és 4. vegyidet 5 mg/kg dózisban 27%-os, 25%-os, 20%-os, illetve 25%-os gátlást eredményeznek az ösztradiollel kiváltott hatás vonatkozásában. A kísérleti vegyületek progesztatikus hatását a 25 korábbiakban ismertetett módon vizsgáljuk. A pozitív kontrollként használt medroxi-progeszteronacetát legfeljebb 40%-os gátlást eredményez a kifejletlen egerek méhének súlynövekedésében. Az 1. vegyület antiösztrogén és ösztrogén hatása mellett progesztatikus hatású és a vizsgált legkisebb dózisban a medron-progeszteron hatását kismértékben gátolja. A 2A. és 2B. táblázatokban az ösztrogén/antiösztrogén és progesztatikus hatások összefoglalása található. A százalékos értékek az egérméh súlyának növekedésére, illetve csökkentésére vonatkoznak. Miként említettük, az (I) általános képletű vegyületek tumorelleni hatását in vitro MCF-7 emberi emlő-adenokardnomát okozó sejtvonallal szemben és in vivo DMBA által kiváltott patkány-emlőkarcinoma, patkány-pctefészekkarcmoma, patkány-prosztatakarcinoma és egér-méhszarkoma megbetegedésekkel szemben vizsgáljuk. A 3. táblázatban megadjuk néhány (I) általános képletű vegyület tumorelleni hatását. Az eredmények megadását a következőképpen végezzük: Hatás IC50 = a hatóanyagnak az a koncentrációja, amelynélg sejtnövekedés 50%-osan gátolt + + ő.IO^-IO^M + 10'5 - 5.10'5 M- 5.10"5 M 10 24. táblázat (I) általános képletű vegyületek ösztrogén/antiösztrogén és progesztatikus hatása Kísérleti vegyület 1 3 egyedüli ösztrogén ösztrogén progesztati-50%-osnökus vekedés ösztradiollal antiösztroantiösztro-0,05 mg/kg gén gén gén gén 27%-os gát-20%-os lás csökkenés csökkenés medroxi-pro-gyenge inhigesz-teronnal bitálás 0,06 mg/kg 14%-os gátlás kontrolihoz képlest 4 4 5 ösztrogén ösztrogén ösztrogén 20%-os nö50%-os nö20%-os növekedés vekedés vekedés antiösztroösztrogén antiösztronem anti-25%-os 25%-os 10%-nál csökkenés kisebb gyenge inhibitálás 14%-os csökkenés kontrolihoz képest nincs hatás 55 Kísérleti vegyület Tumorelleni hatás 3. táblázat száma Néhány (I) általános képletű vegyület tumorelleni 5 + + + hatása MCF-7 sejtvonallal szemben 60 3 4 + + + + Kísérleti vegyület Tumorelleni hatás száma 1 + + + 2 + + + 65 6
