200742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-alkán- és -alkén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200742 B

dáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

1H-NMR-spektrum (CD3OD, delta):

1,56-1,94 (2H, m),

2,47-2,66 (2H, m), 3,35 (2H, t),

4,74 (lH,s), 6,41 (2H,d),

6,69 (2H,d), 7,13 (5H,s) és 7,22-7,41 (5H,m).

19. példa

4-KJór-l,2-difenil-l-{4-[2-(N,N-dietil-amino)etoxi]-fenil}-l-butén (Z és E) /(I), b) eljárással/

250 ml toluolban 43,3 g l,2-difenil-l-{4-[2-(N,N- dietiI-amino)-etoxi]-fenil}-bután-l,4-diolt (tiszta enantiomer-párokat vagy ezek keverékét; az (RR,SS)-izomerpár olvadáspontja 107-109 °C) szuszpendálimk, majd ezután 25 ml toluolt ledesztillálunk a szuszpenzió szárítása céljából. Ezt követően a szuszpenziót keverés közben 0 °C-ra lehűtjük. Ezután keverés és a hőmérséklet 0 °C-on vagy ennél valamivel kisebb értéken való tartása mellett a szuszpenzióhoz 47,6 g jó minőségű tionil-kloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük és ezt követően hőmérsékletét 22 °C-ra emelkedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 80 °C-on addig keverjük, míg a reakció teljessé válik (ehhez mintegy 3 órára van szükség). Ezután vizet adagolunk a reagálatlan tionil-klorid elbontása céljából, majd a reakcióelegyhez 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk abból a célból, hogy a terméket hidrokloridsójából felszabadítsuk. A vizes fázist elöntjük, a toluolos fázist vízzel mossuk. Az oldószer elpárologtatása után a (Z)-izomer és az (E)-izomer 2:3 arányú elegye marad vissza olaj formájában kvantitatív hozammal.

(Z)-izomer: Ezt az izomert az izomerelegyből hidrokloridsója formájában különítjük el, minthogy a szabad bázis olvadáspontja alacsony. A hidrokloridsó olvadáspontja 178-180 °C. A szabad bázis ezután ebből a sóból szokásos módon szabadítható fel.

^-NMR-spektrum (CDCI3, delta):

1,01 (6H,t), 2,57 (4H,q),

2,77 (2H,t), 2,91 (2H,t),

3.41 (2H, t), 3,90 (2H, t),

6,53 (2H, d), 6,78 (2H, d),

7,15 (5H, s) és 731 (5H, s).

(E)-izomer:

1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):

1,07 (6H,t), 2,66 (4H,q),

2,89 (2H,t), 2,97 (2H,t),

3.42 (2H,t), 4,07 (2H,t) és

6,90-7,20 (10H,m).

20. példa

a) 1,2-Difenil-1- {4-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-fenil}-l-butén-4-ol (Z és E) (XII)

31,6 g (Z,E)-l,2-difenil-l-(4-hidroxi-feniI-l-butén-4-ol (a Z- és az E-izomer aránya 1:1), 25,5 g 1- (2-klór-etil)-pirrolidin-hidroklorid, 48,3 g vízmentes kálium-karbonát és 500 ml butanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forral25

juk, majd a szervetlen sókat szűrés útján eltávolítjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd abepárlási maradékot toluol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyében feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a (Z)- és az (E)-izomer 1:1 arányú elegyéből álló olajat kapva termékként.

(Z)-izomer: Az előzőekben ismertetett módon kapott bepárlási maradékot hidroklorídsójává alakítjuk és acetonnal kezeljük, amikor a (Z)-izomer hidrokloridsó formájában kicsapódik és szűréssel elkülöníthető. Ebből a sóból azután a szabad bázis szokásos módon felszabadítjuk, majd toluol és petroléter 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 15,3 g (37%) mennyiségben a 123-125 °C olvadáspontú (Z)-izomert kapjuk.

1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):

1,65-1,82 (4H, m), 235 (4H, t),

2.79 (4H,t), 3,56 (2H,t),

3,95 (2H, t), 6,53 (2H, d),

6.79 (2H,d), 7,14 (5H,s) és 7,29 (5H, s).

(E)-izomer: Ezt az izomert az előzőek szerint kapott acetonos anyalúgból különíthetjük el szabad bázisként toluol és petroléter 1:2 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítással. Hozama 13,6 g (33%) és olvadáspontja 131-133 C.

1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):

1,70-1,89 (4H, m), 2,62 (4H, t),

2.79 (2H,t), 2,89 (2H,t),

3,58 (2H,t), 4,10 (2H,t) és 6,80-7,15 (10H, m).

b) 4-Klór-l,2-difeniI-l-{4-[2-(l-pirroIidinil)]etoxi]-fenil}-l-butén (Z és E) /(I), a) eljárással/

A (Z)-izomert 413 g (Z)-l,2-difenil-l-{4-[2-(lpirrolidinil)-etoxi]-fenil}-l-butén-4-olból állítjuk elő a 10. példa c) lépésében ismertetett módon. A szabad bázis hozama 32,0 g (74%) és olvadáspontja 112-115 °C (metanolból).

1H-NMR-spektrum (CDCb, delta):

1,68-1,84 (4H,m), 237 (4H, t), 2,81 (2H, t),

2,90 (2H,t), 3,41 (2H,t),

3,97 (2H,t), 634 (2H,d),

6,78 (2H,d), 7,15 (5H,s) és 731 (5H, s).

Az (E)-izomer ugyanúgy állítható elő, mint a (Z)-izomer. Olvadáspontja 83-85 °C.

1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):

1,73-1,89 (4H,m), 2,64 (4H,t), 2,92 (2H,t), 2,99 (2H, t), 3,44 (2H, t),

4,13 (2H,t) és 6,84-7,13 (14H, m).

21. példa

4-Klór-l,2-difenil-l-{4-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-26

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14