200742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-alkán- és -alkén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200742 B

Az izomerelegy (a Z- és az E-izomer aránya 2:1) hozama kvantitatív, azonban az elegy szennyezésként mintegy 5% 24-difenil-2-{4-[2-(N,N-dimetilamino)-etoxi]-fenil}-tetrahidrofuránt tartalmaz.

3. változat: 250 ml forró tömény sósavban feloldunk 404 g l^-difenil-l-{4-[2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-bután- 1,4-diolt, vagy 38,7 g 24-difenil-2-{4-[2-(N4í-dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-tet rahidrofuránt (az (RR,SS)- vagy (RS,SR)-izomerpárt), majd az így kapott oldatot 90-100 °C-on 15 percen át keveijük. Lehűtés után az oldatot 48%os vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Az izomerelegy (Z- és E-izomer aránya 1:2) hozama kvantitatív, azonban az elegy szennyezésként mintegy 5% 24-difenil-2-{4-[2-(N,N-dimetilamino)-etoxi]-fenil}-tetrahidrofuránt tartalmaz.

A (Z)-izomer elkülönítése szabad bázis formájában: Az 1. változat szerinti izomerelegyet (a Z- és E-izomerek aránya 2:1) toluolból átkristályosítjuk, amikor 15,9 g (41%) mennyiségben a 110-112 °C olvadáspontú (Z)-izomert kapjuk.

^-NMR-spektrum (CDCI3, delta):

2,23 (6H,s), 2,60 (2H, t),

2,71 (2H, t), 3,53 (2H, t),

3,89 (2H,t), 643 (2H,d),

6.78 (2H,d), 7,12 (5H,s) és 7,28 (5H, s).

A (Z)-izomer elkülönítése hidrokloridsó formájában: Az 1. változat szerinti izomerelegyet (a Z- és E-izomerek aránya 2:1) feloldjuk etanolban, majd a kapott oldathoz feleslegben vett tömény sósavat adagolunk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot etanolból kétszer átkristályosítjuk. így 124 g (29% mennyiségben) a (Z)-izomer hidrokloridsóját kapjuk. Olvadáspontja acetonból végzett átkristályosítás után 166-168 °C. A (Z)-izomer hidrokloridsója előállítható a megfelelő szabad bázisból is, például a következőképpen. A (Z)-izomert feloldjuk etanolban, majd a kapott oldaton gázalakú hidrogén-kloridot bocsátunk át. Végül az oldószert elpárologtatjuk.

Az (E)-izomer elkülönítése: A (Z)-izomer hidrokloridsójának elkülönítésekor kapott anyalúgokat kombináljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A bepárlási maradékot acetonból átkristályosítjuk. így 9,7 g (23%) mennyiségben az (E)-izomert kapjuk hidrokloridsójának formájában. Olvadáspontja 235-237 °C. Az (E)-izomer ebből a sóból ugyanúgy szabadítható fel, ahogy a fentiekben említett izomerelegy. Az (E)-izomer olvadáspontja szabad bázisos formában 129-131 °C, toluolból végzett átkristályosítás után.

1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):

2,31 (6H,s), 2,71 (2H,t),

2.78 (2H,t), 347 (2H,t),

4,05 (2H,t), 6,87 (2H,d),

6,94 (5H,s), 7,10 (6H,s) és 7,21 (2H, d).

c) 4-Klór-l,2-difenil-l-{4-[2-(N,N-dimetil-ami-19

no)-etoxi]-fenil}-l-butén (Z és E) /(I), a) eljárással/

(Z)-izomer: a reagáltatást vízmentes körülméynek között végezzük. Először 42,4 g (Z)-l,2-difeníll-{4-[2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-l-butén- 4-olt feloldunk 250 ml kloroformban, majd ezután a kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 23,8 g tionU-kloridot. Az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A terméket ezt követően etil-acetátból átkristályosítjuk. A hidrokloridsó hozama 36,7 g (83%) és olvadáspontja 194-196 °C. A megfelelő szabad bázis ebből a sóból 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal végzett kezelés, majd toluolos extrahálás útján szabadítható fel. A toluolos extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott szabad bázis olvadáspontja acetonból végzett átkristályosítás után 108-110 °C.

^-NMR-spektrum (CDCI3, delta):

2,27 (6H,s), 2,63 (2H,t),

2.91 (2H,t), 3,41 (2H,t),

3.92 (2H,t), 644(2H,d),

6,79 (2H,d), 7,15 (5H,s) és 731 (5H, s).

Tömegspektrum (m/z): 405/407 (M+, 7/3), 72 (20), 58 (100).

E termék citrátja a következőképpen állítható elő: először 40,6 g szabad bázisos formájú (Z)-izomert feloldunk 175 ml meleg acetonban, illetve 24,3 g citromsavat 100 ml meleg acetonban. Ezután az oldatokat elegyítjük, majd az így kapott elegyet lehűlni hagyjuk. Végül a citrátot szűréssel elkülönítjük. Olvadáspontja 160-162 °C. (E)-izomer: ezt a vegyületet (E)-l,2-difenil-l-{4-[2-(N,N-dimetilamino)-etoxi]-fenil}-l-butén-4-olb6l állítjuk elő ugyanúgy, mint a megfelelő (Z)-izomert. A hidrokloridsót toluolból kristályosítjuk. Hozama 35,8 g (81%) és olvadáspontja 183-185 °C. A szabad bázis ebből a sóból ugyanúgy szabadítható fel, mint a megfelelő (Z)-izomer esetén. Olvadáspontja 69-71 °C hexánból végzett átkristályosítás után.

^-NMR-spektrum (CDCI3, delta):

2,34 (6H, s), 2,74 (2H, t),

2,97 (2H,t), 3,43 (2H,t),

4,08 (2H, t), 6,80-740 (14H, m).

Tömegspektrum (m/z): 405/407 (M+, 7/3), 72 (19), 58 (100).

11. példa

4-Klór-l,2-difenil-l-(4-hidroxi-fenil)-l-butén (Z és E) /(I), világos debenzilezéssel/

(Z)-izomer: Először 424 g (Z)-4-klór-l,2-difenil-l-(4-benziloxi-fenil)-l-butént feloldunk etilacetát és etanol 1:1 térfogatarányú elegyéből 800 ml-ben, majd a kapott oldathoz 4 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten addig keverjük, míg 1 ekvivalens hidrogén fogy. A katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és az így kapott terméket petroléterrel mossuk. Hozama kvantitatív. Olvadáspontja

20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11