200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B A találmány az (I) általános képletű új vegyületek, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben Rí jelentése hidroxil- vagy acetoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, karboxü-, alkoxikarbonil-, fenil- vagy benzoilcsoport, R3 jelentése alkil-tio- vagy alkoxi cső port és R4 jelentése naftoil- vagy benzoilcsoport vagy egy halogénatommal, alkilcsoporttal, alkoxi csoporttal, piperidinocsoporttal, dimetil-amino-csoporttal fenilcsoporttal vagy két hidroxilcsoporttal vagy 3-as és 4-es helyzetben izopropilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzoilcsoport, vagy R3 jelentése alkoxi-karbonil-, cikloalkil-oxi-karbonil-csoport, amelynek cikloalkil-része 3-6 szénatomos vagy danocsoport, és R4 jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport, naftilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy fenoxicsoporttal, fenilcsoporttal, vagy benzoilcsoporttal lehet helyettesítve, alkil-tio-csoport, naftilmetil-tio-csoport, benzil-tio-cső port, amely adott esetben 1-3 alkilcsoporttal, vagy egy trifluor-metilcsoporttal fenilcsoporttal, vagy fenoxicsoporttal lehet helyettesítve, fenil-tio-csoport, amely adott esetben egy halogénatommal vagy egy alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, naftil-tio-csoport, fenetil-tio-csoport vagy alkil-tio-csoport, vagy R3 és R4 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy (a) vagy egy (b) általános képletű csoportot képez, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy alkoxicsoport, X jelentése metiléncsoport vagy kénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése acetoxicsoport, R4 két hidroxilcsoporttal helyettesített benzoilcsoporttól eltérő jelentésű és a fentiekben és az alábbiakban említett alkil- és alkoxicsoportok - ha mást nem adunk meg - egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos csoportok; és amennyiben Rí jelentése hidroxilcsoport, az (I) általános képletű vegyület tautomeijei is a találmány tárgyát képezik. A találmány szerinti eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rl jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-karbonilcsoport, fenilcsoport vagy benzoilcsoport és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű enamint savas közegben hidrolizálunk, a képletben R2 jelentése hidrogénatom, alkoxi-karbonil-csoport, fenilcsoport vagy benzoilcsoport, Ró és R7 jelentése alkilcsoport vagy Ró és R7 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik heterociklusos csoportot, mint piperidino- vagy morfolinocsoportot képez, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal megegyezik. A hidrolízist előnyösen 1-5 ekvivalens mennyiségű In és 12n közötti ásványi sav jelenlétében, vízzel elegyedő oldószerben, 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ásványi savként megemlíthetjük a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot 1 és a kénsavat, oldószerként az alkoholokat (metanolt, etanol, propanolt, izopropanolt), a tetrahidrofuránt és a dioxánt. A 2-dimetil-amino-5-dano-5-fenil-2,4-pentadiénsav-etilészter kivételével ezek az enaminok új vegyületek és a találmány tárgyát képezik. A (II) általános képletű enaminokat úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vinamidiniumsót, a képletben R2, Ró és R7 jelentése a (II) általános képletű vegyületeknél megadottakkal egyezik, és X jelentése klór- vagy brómatom, tetrafluoroborát- vagy pcrklorát csoport, egy R3-CH2-R4 általános képletű reakcióképes vegyülettel reagáltatunk, a képletben R3 és R4 jelentése a (II) általános képletű vegyületnél megadott. Ezt a reakdót bázis jelenlétében - amelyek közül megemlíthetjük a nátrium- vagy kálium-metilátot, -etíátot vagy a -terc-butilátot - a megfelelő alkoholokban, 20 *C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Bázisként lítiumszármazékot, mint metil-lítiumot, butil-lítiumot, diizopropil-lítium-amidot is alkalmazhatunk, inert oldószerben, mitn tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, -78 “C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (III) általános képletű vinamidiumsókat úgy állíthatjuk elő, hogy egy HNR6R7 általános képletű szekunder amint, a képletben Ró és R7 jelentése a (II) általános képletű vegyületnél megadott, reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel, a képletben R2 és X jelentése a (III) általános képletű vegyületnél megadott. A reakdót előnyösen klórozott oldószerben, mint kloroformban, diklór-metánban vagy 1,2-diklór-etánban 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A (IV) általános képletű vegyületeket Gompper, R. és munkatársai az Angew.Chemie. Int.-ban [Ed.Eng. 17,760-763 (1978)] ismertetett módszerének alkalmazásával vagy ennek adaptálásával állíthatjuk elő. E szerint a módszer szerint egy alkiloxóniumsót, mint trietil-oxónium-tetrafluoro-borátot reagáltatunk egy (V) általános képletű enaminnal, a képletben R2 jelentése megegyezik a (IV) általános képletű vegyületnél megadottakkal. A reakdót előnyösen klórozott oldószerben, mint diklór-metánban vagy kloroformban, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az (V) általános képletű vegyületeket Abdulla, R.F. és munkatársai a Tetrahedron Lett-ben [35, 1675-1734 (1979)] ismertetett módszerének alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő. Ez a módszer abból áll, hogy egy N,N-dimetil-formamid-dialkil-acetált egy CH3-CO-R2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R2 jelentése megegyezik az (V) általános képletű vegyületnél megadottakkal. Számos R3-CH2R4 általános képpletfi vegyület ismert. Ezek közül megemlíthetjük az a-metoxi-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
