200693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pikkelysömör kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására
HU 200693B A találmány tárgya eljárás pikkelysömör kezelésére alkalmas új gyógyszerkészítmény előállítására, amely 3 ’ -azido-3 ’ -dezoxi-timidint (a továbbiakban AZT) tartalmaz hatóanyagként A pikkelysömör vagy másnéven pszoriazis gyakori bőnendeŰenesség, amelyre a felhám sejtburjánzása és a bík gyulladása jellemző. A betegség számos klinikai fámában fordulhat elő, általában a kitörés komolyságának és fokának megfelelően. A pikkelysömörben szenvedő betegek tünetei az enyhe helyi gyulladástól az «ősén viszkető seb formájáig terjedhetnek. Emellett a betegság akut formája más komoly problémákat is okozhat, ilyen például az ízületi gyulladás és a pikkelyesen hámló vérző felhám. Bár a betegséget több mint 200 évvel ezelőtt felismerték, és minden száz ember közül kettő ebben szenved, a pikkelysömör kórfejlődésére még mindig csak elméletek vannak. Számos elméletet állítottak már fel, de a betegség klinikai különbözősége és az állatmodellek hiánya következtében a betegség pontosan meghatározhatatlan. A jelenleg végzett kutatások komplex kóroktant javasolnak, amely magában foglalja a belsőleges sejthibákat és a környezeti faktorokat (lásd például Anderson és munkatársai: 67.85. old., Pathegenesis of Skin Disease, 7. fejezet „Psoriasis, Kiadó Thiers és Dobson, (1986). Néhány bizonyíték arra utal, hogy a betegség örökölhető rendellenesség, vagy esetleg egy vertikálisan átvitt retrovirus másodlagos következménye (Andersen id.4.) Az irodalom azonban nem utal arra, hogy azidotimidin alkalmas pikkelysömör kezelésére. A felhám és azzal rokon sejtek hibáinak tanulmányozásával patogén történések sorozatát írják le Anderson és munkatársai az idézett helyen, amellyel megkísérlik, hogy a megfigyelésekre magyarázatot adjanak. A hibás sejtmembrán-funkció és ciklikus nukleotid szabályozás megváltozott poliamin, proteináz vagy arachidonsan átalakításához vezethet. Ezek a változást* megalapozhatják, hogy az epidermis a sejtburjánzásra különösen alkalmas és a bőr mikroerekkel ellátott legyen és így a fertőzésre érzékenyen reagáljon. Ha egyszer a pikkelysömör folyamatok megindultak, a gyulladásközvetítők és az immunrendszer „pozitív visszacsatolással súlyosbodást produkálnak, míg a kezelés vagy negatív szabályozó tényezők be nem következnek. Ezen a szinten genetikai, retrovirus eredetű és környezeti eredetű befolyás lehetséges. Sajnos a pikkelysömör kezelésére javasolt előírások és szerek általában alkalmatlannak bizonyulnak, különösen a betegség nagyon komoly formáinak kezelése esetén. Széles körben alkalmazzák a gyulladásgátló szteroidokat a pszoriazis minden formájának kezelésére. Abetegség enyhébb formái esetén helyi szteroid készítményeket és különböző, a bőr felületre ható típusú szereket, például anyhe irritálószereket vagy keratilítikus tulajdonságokkal rendelkező vagy nem rendelkező antiszeptikumokat alkalmaznak. A pikkelysömör kezelésében alkalmazott, bőr felüeltre ható szerek például a fenolt*, mint például a krezol, kátrányok, szénkátrány, különböző helyi germicidek, mint például kén, ichtammol és antralin. Súlyos krónikus vagy akut pikkelysömör esetén különböző antimetaboli tokát és kortikoszteroidokat javasolnak. Súlyosabb esetekben, péládul pikkelye-1 sen hámló pikkelysömör esetén gyakran alkalmaznak például metotrexátot, egy folsav antagonistát, amelynek dózisa általában öt napon át 2,5-5,0 mg orálisan vagy, hetente 25-50 mg intravénásán. A nagyon súlyos esetekben alkalmazott dózisok azokban leukopéniához vagy más potenciálisan életveszélyes toxicitáshoz vezethetnek. A pikkelysömör kezelésében alkalmazott más antimetabolitok például a purin és pirimidin analógok. Általános pikkelysömör és policitémia vera kezelésére hatásosnak bizonyult például az azaribin (triazur), az azauridin triacetil származéka. Feltételezik, hogy az azaribin úgy hat, hogy az érintetett sejtek pirimidin-bioszintézisét gátolja. Purin analógokat, mint például az azatioprint szintén alkalmazzák pikkelysömör kezelésére. Ez a hatóanyag valószínűleg az immun folyamatokat befolyásolja, így az immunválasz, például szervátültetések esetén a kilökődési reakció elnyomására alkalmazzák. Más autoimmun betegségek, mint például a vitiligo és a lupusz eritematozusz kezelésének előírásai hasonlóképpen hiányosak, jórészt azért, mert az ezen betegségek kórok tanára vonatkozó tudás hiányos. Általában sok olyen szer, amelyet a pikkelysömör kezelésére alkalmaznak, más autoimmun betegség, például lupusz kezelésére is alkalmazható. Ide tartoznak például az említett, bőrön át, felületre ható anyagok, valamint a kortikoszteroidok, mind topikális, mind szisztemikus hatásmechanizmussal. Vitiligo esetén metoxzalen és trioxalen is alkalmazható a bőr fénytűrőképességének fokozására és a bőr újra pigmentálódásának meggyorsítására. Bár az említett szerek néhány esetben alkalmazhatók autoimmun betegségek kezelésére, nem jelentenek azonban egyértelműen ideális kezelési módot. Mindeddig nincsen olyan hatóanyag, amely egyértelműen megfelelő az autoimmun betegségek, és különösen a súlyos pikkelyesen hámló folyamatok vagy az erősen viszkető sebek kezelésére, amilyenek a pikkelysömös esetén előfordulnak. Mindaddig, amíg a betegség kóroktanát nem értjük világosan, vagy a szokásos szerkezet-aktivitás összefüggés alapján nem tudjuk elválasztani a hasznos és kevésbé hasznos vagy haszontalan szereket, a pikkelysömör elleni hatóanyagok megtervezése kudarcot vall. Sürgősen szükség van tehát arra, hogy a pikkelysömör kezelésében, és különösen annak súlyos formái kezelésében a hasznos hatóanyagokat megtaláljuk. A találmány tárgya tehát eljárás pikkelysömör és különösen annak súlyos formái kezelésére alkalmas készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként ismert módon előállított 3’-azido-3’-dezoxi-timidint, és kívánt esetben valamely más, bőrfelületre ható, a 3 ’ -azido-3 ’ -dezoxi-timidinnel nem színergens pikkelysömör elleni szert tartalmaz. Az azidotimidin előállítását ismerteti pl. a DE 3608606 számú leírás. A találmány szerinti készítmények szokásos módon, így orális, parenterális és topikális úton alkalmazhatók, és azitotimidin hatáos mennyiségét tartalmazzák ahhoz, hogy csökkentsük a gyulladást, irritáció és a sebek előfordulását, illetve méretét. A hatásos dózis az alkalmazás módjától és a beteg hatóanyag iránti érzékenységétől függ. így pl. orális alkalmazás esetén 100-4000 mg hatóanyagot adagolunk, amíg a tünetek nem csökkennek. Az előnyös dó2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
