200684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként, COMT inhibitor pirokatechin-származékokat tartalmazó és gasztrointesztinális traktusra ható gyógyszerkészítmény előállítására
HU 200684 B A találmány tárgya eljárás hatóanyagként katechol-o-metil-transzferáz (COMT) inhibitort tartalmazó és a gasztrointesztinális traktusra ható gyógyszerkészítmény előállítására. Ilyen vegyületek COMT-inhibitorként ismertek például a 864 87S számú finn szabadalmi leírásból és a 237 929 számú európai szabadalmi leírásból, és kimutatták, hogy gyógyszerként felhasználhatók, például a Parkinson-kór kezelésére. Meglepő módon azt találtuk, hogy a COMT inhibitorok felhasználhatók fekély és más gasztrointeszcinális traktuson belüli sérülés vagy betegség kezelésére, és megelőzésére. Az alkalmazható vegyületek az (I) általános képlettel ábrázolhatók, ahol Rí és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése nitrocsoport vagy halogénatom, R3 jelentése nitrocsoport, cianocsoport vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, cianocsoport, vagy hidrogénatom, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, cianocsoport, trimetoxi-fenil-kaibonil-csoport vagy 1-4 szénatomos dialkil-karbamoil-csoport, vagy R4 és Rs a kapcsolódó szénatommal együtt tiohidantoincsoportot vagy barbitursav-csoportot képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a fent idézett szabadalmi leírások ismertetik. Ezek a leírások megadják továbbá az észterezés származékok előállítását is, amelyek a szervezetben gyorsan a hatóanyaggá hidrolizálnak. Az emésztéses fekély egy összetett betegség, amelynek kóroktana és kiváltó okai még nem teljesen ismertek. Az emésztéses fekély legelterjedtebb tornája a nyombélfekély. A patkányokban ciszte-aminnal indukált nyombélfekély egy olyan állati modell, amely morfológiailag és funkcionálisan megfelel a humán nyombélfekélynek (Szabó S.: Lab. Invest, 51:121-147,1984), és előnyösen felhasználható a fekély elleni hatóanyagok tesztelésére és a fekély fiziológiájának tanulmányozására. Az ismert fekély elleni hatóanyagok mellett a dopamin és a dopamin agonisták is védőhatást fejtenek ki az említett állati modellben, míg a dopamin antagonisták súlyosbítják a fekélyt (H.C. Homer, S. Szabó: Life Sei., 29:2437- 2443,1981). Cisztein-amin adagolás után megnövekedett dopaminszint mutatható ki a gyomor és a nyombél nyálkahártyájában (S. Szabó és munkatársai- J. Pharmacol. Exp. Ther. 240:871-878,1987). A dopamitól ismert továbbá, hogy befolyásolja a gyomor kiválasztását, a gyomor és nyombél mozgékonyságot és a bél vérellátását, amelyek hozzátartoznak a fekély kóroktanához. A COMT-inhibitorok felhasználhatók a nyelőcső, a gyomor, a vékonybél, a vastagbél vagy végbél különböző sérüléseinek kezelésére, vagy a gasztrointesztenális traktus sérüléseinek megelőzésére. A vegyületekkel kezelhető betegségek közé tartozik, a nyelőcsőfekély, a nyombél- vagy hasi fekély, a gyomorhurut, a fekélyes vastagbélgyulladás, a végbéifekély, vagy a gasztrointesztinális traktus kisebb sérülései. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyüle-1 tek, amelyek képletében X jelentése nitrocsoport, amelyek előnyösen az 5- helyzetben. .Ezekben a vegyületekben Rs előnyös jelentése nitrocsoport, cianocsoport . vagy (a) általános képletű csoport, amely a kapcsolódó aromás gyűrű kettős kötésével konjugált rendszert képező kettős kötést tartalmaz. Az ilyen előnyös vegyületekben R3 csoportot jelent, amely tartalmaz egy egyes kötést (kapcsolódó kötés) és ezt a főláncban vagy a mellékláncban egy kettős kötés követi. A hatékony dózis mennyiség elsősorban attól függ, hogy a hatóanyagot megelőzésre vagy kezelésre alkalmazzuk. A napi dózis és a dózisok száma a kezelt betegség súlyosságától függ. Amennyire ezt elére meg lehet határozni, a hatékony dózis humán betegeknél mintegy 1-100 mg/nap, napi egy vagy több dózisban beadagolva, az előnyös dózis mintegy 10- 60 mg/nap. A hatóanyagokat a találmány értelmében önmagában ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Ennek során a hatóanyagot megfelelő gyógyszerészeti segédanyaggal kombinálva tablettává, drazsévá, kapszulává, szuppozitóriummá, emulzióvá, szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk, amelynek hatóanyagtartalma mintegy 1-99 tömeg%. A megfelelő segédanyagok kiválasztása szakember feladata. Az oldószereket, gélképzőanyagokat, diszpergálószereket, antioxidánsokal, színezőanyagokat és más adalékanyagokat a szokásos módon adagoljuk. A készítményeket enterálisan vagy parenterálisan, előnyösmi orálisan adagoljuk. Bevonat nélküli tablettákat általában a gyomor környezetében elhelyezkedő sérülések kezelése esetén alkalmazunk. Ha a sérülések a vékonybélben vagy a vastagbélben helyezkednek el, előnyösen bevonatos tablettát, úgynevezett enterotabletlát alkalmazunk, amely biztosítja, hogy a készítmény elérje a gasztrointesztinális traktus kívánt szakaszát. Végbélben elhelyezkedő sérülés kezelésére szuppozitóriumot alkalmazunk. Szuppozi tóriumot alkalmazunk továbbá a szisztemikus hatás kifejtéséhez akkor, ha a beteg émelygésben vagy más hasonló szimptómában szenved. 1.példa Ciszte-aminnal indukált nyombélfekély patkányokban. A ciszte-amminal indukált patkány nyombélfekély morfológiailag és funkcionálisan megfelel a humán nyombélfekélynek. Ebben a modellből valamennyi ismert fekély elleni hatóanyag hatásosnak bizonyult A vizsgált hatóanyagokat orálisan adagoljuk, majd fél óra elteltével szubkután 425 mg/kg ciszte-amint adunk be. A patkányokat a ciszte-amin adagolás után 24 (kával leöljük és a nyombélfekély indexét meghatározzuk. A fekélyindex a következő három érték összege: 1) fekéllyel rendelkező állatot %-os aránya/10 2) a fekélyesedés átlagos súlyossága/oatkány 3) a nyombélfekély átlagos száma/patkány. A fekélyesedés súlyosságát 0 és 3 közötti skálán értékeljük, ahol 0 = normál nyombél, 1 = nyálkahár-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
