200610. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 21-halogén-pregnán-származékok előállítására
1 HU 200610 A 2 21-halogén-pregnán-származékok előállítására, mely abban áll, hogy valamely (EB) általános képletű - ahol a pontozott vonalak jelentése a fenti, továbbá R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport - 20-enoléter-származékot egy, adott esetben in situ előállított hipohaioid-savval reagáltatunk. A kiindulási (III) általános képletű 20-enoléter-származékokat az irodalomból ismert módon (lásd pl. 174.396 sz. magyar szabadalmi leírás; 4,041,055 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás) állíthatjuk elő. A reakcióban résztvevő hipohaloid-savakat előnyös in situ előállítani N-halogén-savamidokból víz és ásványi savak jelenlétében. Az N-halogén-savamidok közül használhatunk például N-bróm-acetamidot, N-bróm-szukcinimidet, 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoint, általában 1-1,5 mólnyi mennyiségben. A reakciót víz és vízzel elegyedő oldószerek elegyében végezzük. Oldószerként használhatunk dioxánt, acetont, dimetilformamidot. Ásványi savként előnyös a vizes perklórsav használata. A reakciót végezhetjük -20 ’C és 40 *C hőmérséklet határok között. A kiindulási 20-enoléter származékok sav hatására könnyen 20-keto-származékokká alakulnak. Ezért a reakció során biztosítani kell, hogy a pH ne csökkenjen 4-5 érték alá. Ezt úgy érjük el, hogy keverés közben a 20-enoléter származék és az N-halogén-savamid oldatához csepegtetjük a vizes ásványi sav oldatot. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (ül) általános képletű 20-enoléter-származékot szobahőmérsékleten víz és dioxán elegyében oldjuk, 0 *C-on 1,1 mól N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, majd az oldathoz 1 óra alatt IN vizes peiklórsavat csepegtetünk. A reakció lejátszódása utál a reakciőelegyet vízre öntjük, a kristályokat szűrjük, szárítjuk. A termékek átkristályosítással tisztíthatók, de közvetlenül is felhasználhatók a további szintézislépésekben. Az előállított termékek közül a 17a-hidroxi-21- -bróm-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-dion ismeretlen az irodalomban, a 17a-hidroxi-21-bróm-4,9(ll)-pregnadién-3,20-diont az irodalom említi [J. Org. Chem. 44 1582 (1979)], de fizikai állandóit nem közli. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerkezetét, ultraibolya, infravörös, 1H-NMR módszerekkel és optikai forgatóképességük, illetve elemi analízisük alapján igazoltuk. A találmány szerinti eljárás előnyei kézenfekvőek a 21-halogén-pregnán-származékok előállítására eddig alkalmazott eljárásokkal szemben. A 20(21)-kettős-kötésre történő hipohaloid-sav addíció- könnyen kivitelezhető,- kézben tartható. Az alkalmazott N-halogén-savamidok- kristályosak,- egyszerűen tárolhatók,- jól mérhetők. Az új eljárással nyert termék- vízből kristályosán kiválik,- jól szűrhető,- tisztítás nélkül felhasználható a további lépésekhez. Az eddig alkalmazott bármely elemi halogén- egészségre ártalmas,- a környezetet szennyezi, a velük való munka- körülményes,- veszélyes,- a reakciót nehezebb a kívánt termék képződése felé vezetni. Például elemi brőm használata esetén a brőm nagyobb reakciókészsége miatt gyakran mellékreakció lép fel. A szteroid molekula egyéb helyeken is- a kettős-kötéseknél,- a 3-oxo-csoport környezetében brómoződhat, mely a hozam romlásához vezet. Ugyanezt eredményezi az is, hogy az izolált 21- bróm-származék szennyezettebb lesz, melyet csak- körülményesen,- költséges úton lehet megtisztítani. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 17(X-hidroxi-21 -brőm -1,4,9( 11 )-pregnatrién-3,20- ■dion előállítása 1,5 g (4,41 mM) 17a-hidroxi-20-metoxi-1,4,9(11),20(2 l)-pregnatetraén-3-ont (174.396 számú magyar szabadalmi leírás) 125 ml dioxán és 25 ml víz elegyében oldunk, majd keverés közben 0 "C-on 0,87 g (4,88 mM) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. A világossárga, tiszta oldathoz 1 óra alatt 8,4 ml IN vizes perklórsav oldatot csepegtetünk. További 30 percet kevertetjük 0 *C-on, majd a reakciőelegyet 400 ml jeges vízre öntjük. A kivált kristályokat szűrve, majd megszárítva 1,7 g nyers 17a-hidroxi-21- -bróm-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont nyerünk. Hozam: 95 %. O.p.: 200-205 *C. Aceton-petroléter elegyből (10:3) átkristályosítva o.p.: 208-210 *C. Elemi analízis C2iH25Br03-ra (M 405,33) vonatkoztatva: számított: C 62,23 %; H 6,22 %; Br 19,71 % talált: C 62,11 %; H 6,13 %; Br 19,25 %. A fenti módon kapott 17a-hidroxi-21-bróm-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-dion például az alábbiak szerint alakítható az irodalomban ismert 17a,21-dihidroxi-1,4,9( 11 )-pregnatrién-3,20-dion-21 -acetáttá: Az 1. példa szerint előállított 1,7 g (4,2 mM) nyers 21-bróm-származékot 40 ml acetonban 1,7 g (20,7 mM) vízmentes kálium-acetát jelenlétében forraljuk 3 órán keresztül. Ezután a reakciőelegyet szárazra pároljuk. A párlási maradékot 20 ml víz és 50 ml diklór-metán között megoszlatjuk, a vizes fázist újból 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szántjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A száraz maradékot (1,65 g) 13,2 ml vízmentes etanolból átkristályosítva 1,5 g 17a,21- -dihidroxi-1,4,9( 11 )-pregnatrién-3,20-dion-21 -acetátot nyerünk. O.p.: 225-227 ‘C. A tennék fizikai állandói megegyeznek az irodalomban közöltekkel [J. Org. Chem. 29, 1930 (1964)]. Hozam: 93 %. 2. példa 17a-hidroxi-21 -bróm-4,9(11 )-pregnadién-3 Í20-dion előállítása Mindenben az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2,4 g (7 mM) 17a-hidroxi-20-metoxi-4,9( 11 ),20(21 )-pregnatrién-3-ont (174.396 számú magyar szabadalmi leírás) alakítunk 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
