200610. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 21-halogén-pregnán-származékok előállítására
1 HU 200610 A 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képlett! - ahol X jelentése halogénatom, az 1(2) szénatomok közötti pontozott vonal pedig további vegyértékkötést jelenthet - 21-halogén-pregnán-származékok előállítására. Az (I) általános képletű 21-halogén-pregnán-származékok a kortikoszteroidok szintézisének intermedierjei (V. Van Reenen, K. R Shephard: J. Org. Chem. 44, 1582 (1979); E. R Olivetto: Organic Reactions in Steroid Chemistry, II. kötet 220. old. szerk.: J. Fried, J. A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company New York, 1972). A kortikoszteroidok igen előnyös gyógyászati hatással rendelkeznek. E vegyületek a gyógyászatban elsősorban gyulladásgátlóként, továbbá endokrin rendellenességek, mellékvese elégtelenségek, reumás állapotok, bőrbetegségek, allergiás állapotok, szembetegségek, légzőszervi rendellenességek, vérképzőszervi rendellenességek, túlsarjadzással járó megbetegedések és ödémás állapotok kezelésére használhatók fel. E vegyülettípus egyik ismert és kiemelkedően előnyös képviselője a prednizolon (1 lß, 17a, 21-trihidroxi-l,4-pregnadién-3,20- -dion). 21-halogén pregnán származékok előállítására az irodalom több módszert ismertet. Az egyik módszer szerint a 21-es szénatomon már hidroxilcsoportot tartalmazó szteroidokból indulnak ki, elkészítik ezek 21-mezil illetve 21-tiozil származékát, és e vegyületeket egy alkálifém halogeniddel (lítium-klorid, kálium-klorid) reagáltatva kapják a 21-es szénatomon halogént tartalmazó pregnán származékokat. (Ilyen eljárást ismertetnek például a 4975 és 231958 számú európai, a 79 144357 számú japán és a 2 655 570, valamint a 2 550 458 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírások). Miután a találmányunk szerinti vegyületek éppen a 21-hidroxi pregnán származékok szintézisének intermedierjei - azaz a 21- halogén-pregnán származékokat éppen a dihidroxi-aceton oldallánc kiépítésére kívánjuk felhasználni - így a fenti anterioritások részletes elemzésétől eltekintünk. J. Elks és munkatársai (J. Chem. Soc. 1958, 4001) 3ß, 17-dihidroxi-5a-pregn-9(ll)-én-20-on közvetlen halogénezésével majd azt követő hidrolízissel 21-acetoxi 3ß, 17-dihidroxi-5a-pregn-9(ll)-én-20-ont állítottak elő. A képződött brómvegyületet azonban nem izolálták, s a végtermék előállításának hozamát sem részletezték. A J. Org. Chem. 44, 1582 (1979) alatti közlemény szerzői az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 17a-hidroxi-21 -bróm-4,9( 11 )-pregnadién-3,20- -diont oly módon állították elő, hogy a 17a-hidroxi-20-metoxi-4,9(l 1), 20(21)-pregnatrién-3-ont diklór-metánban, piridin jelenlétében, 0 °C-on elemi brómmal reagáltatták, majd savanyítás után a fenti termékhez jutottak, amelyet ezután a megfelelő 21-acetoxi származékká hidrolizáltak. A közlemény szerzői azonban sem receptet nem ismertetnek, sem nem jellemzik az intermedierként kapott 21-bróm származékot. Állításuk szerint a teljes redukciósor hozama 93 %. Az elemi brómmal való hidrogénezést több kísérletben megkíséreltük reprodukálni, de csak mintegy 10 %-kal alacsonyabb hozammal sikerült olyan minőségű végterméket előállítani, mint amilyen minőségű terméket a találmányunk szerinti eljárás eredményez. A találmány célja egy olyan halogénezési eljárás biztosítása, amely lehetővé teszi azon 21-halogén pregnán származékok hatékony előállítását, amelyek intermedierként használhatók a gyógyászatilag értékes kortikoid vegyületek dihidroxi-aceton oldalláncának kiépítésére. Kutatásaink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a (III) általános képletű - ahol a pontozott vonalak jelentése azonos (I) általános képletű vegyületek esetén a bevezetőben megadotakkal, R1 jelentése pedig 1-4 szénatomos alkil vagy fenil-csoport - 20-enoléter-származékok jó hozammal alakíthatók (I) általános képletű 21-halogén-20-keto-pregnán származékokká oly módon, hogy a kiindulási vegyületben található 20(21)-kettős-kötésre hipohaloid-savat addícionáltatunk, melyet adott esetben in situ állítunk elő N-halogén-savamidokból. Ismeretes volt az irodalomban, hogy enol-éterek pufferolt közegben könnyen reagálnak N-halogén-savamidokkal a megfelelő a-szubsztituált-ketonok képződése közben. (R. Gardi, A. Ercoli: Organic Reactions in Steroid Chemistry I. kötet 385. old., szerk.: J. Fried, J. A. Edwards Van Nostrand Reinhold Company New York, 1972). E módszert 21-halogén-pregnánok előállítására az irodalom szerint nem használták. A hipohaloid-sav kettős-kötésre történő addíc tójának igazolt mechanizmusa szerint (D. N. Kirk, M. R Hartshorn: Steroid Reaction Mechanisms, 91. o., Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1968; G. J. Matthews, A. Hossner: Organic Reactions in Steroid Chemistry, II. kötet 15. o., szerk.: J. Fried, J. A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company New York, 1972) a Markovnyikov szabálynak megfelelően a bróm-kation támad a 21-es szénatomra, míg a hidroxil-anion a 20-as szénatomra lép. így egy alkil- vagy fenil-félketál csoportot tartalmazó (II) általános képletű intermedier - ahol R1 és a pontozott vonalak jelentése a fenti, továbbá X jelentése halogénatom - alakul ki. Ezen átmeneti terméket sem kimutatni, sem izolálni nem sikerült, mivel a jelenlévő gyengén savas közegben spontán átalakul a megfelelő 20-keto származékká. Az eljárás alkalmas arra, hogy egyéb kettős-kötések, például A 1,4,9(11) jelenlétében is szelektíven végrehajtható legyen a 20(21)-kettős-kötésre történő hipohaloid-sav addíció. Felismerésünk lehetővé teszi, hogy olyan kortikoid-szintézis-intermedierekhez jussunk, melyekben a kortikoidokra jellemző fontos szerkezeti elemek (17a-hidroxi-csoport; 4- vagy 1,4- -kettős-kötések; 3,20-diketo funkció) megtalálhatók, vagy a további szintézis során kialakíthatók (11 ß-hidroxicsoport; 21-hidroxicsoport). A 21-halogén-pregnánok továbbalakítását előnyösen pl. úgy végezhetjük, hogy a kapott (I) általános képletű vegyületeket kálium-acetáttal, acetonban való forralással a megfelelő 2l-acetoxi-származékokká alakítjuk. Ezután a 9(ll)-kettős-kötést tartalmazó származékok esetén ismert módon hipobrómos-sav addícióval a 11 ß-hidroxi-9a-br0m-szärmaz0kokhoz juthatunk, melyekből reduktív dehalogénezéssel, majd az azt követő hidrolízissel nyerhetünk például prednizolont [D. H. R. Barton és mtsai: J. Am. Chem. Soc. 88, 3016 (1966)]. A fentiek alapján a találmány eljárás az (I) általános képletű - ahol X jelentése halogénatom, az 1(2) és/vagy 9(11) szénatomok közötti pontozott vonal(ak) pedig további vegyértékkötés(eke)t jelenthet(nek) -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
