200608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-1,4-oxazino[2,3-c]kinolin-származékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200608 A 2 A találmány szerinti eljárással előállított kiindulási vegyületekre példaképpen a következőkben felsorolt vegyületeket említhetjük: 7-klór-N-(2-hidroxi-l-metil-etiI)-4-kinolin-amin; 7-klőr-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin; 7-klór-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amin; N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amin; 7- kIór-N-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-4-kinolin-amin; 3-bróm-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin; 3-bróm-N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4-kinolin-amin; 3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin; 3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxi-1 -metil-etil)-4-kinolin-amin; 3-bróm-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin; 3-bróm-N-(2-hidroxi-propil)-2-metil-4-kinolin-amin; 3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin; 1.2- dihidro-3H-1,4-oxazino[2,3-c]kinolin; 1.2- dihidro-5-metil-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin; 8- klór-l,2-dihidro-3H-l,4-oxazono[2,3-c]kinolin; 8-klór-1,2-dihidro-2-metil-3H-1,4-oxazino[2,3-c]-kinolin; 1.2- dihidro-3-metil-3H-1,4-oxazino[2,3-c]kinolin; 1.2- dihidro-3,5-dimetil-3H-1,4-oxazino[2,3-c] kinolin; 8-klór-1,2-dihidro-3-metil-3H-1,4-oxazino[2,3-c] kinolin; 1.2- dihidro-3-(hidroxi-metil)-3H-5-metil-1,4-oxazino[2,3-c]-kinolin; 1.2- dihidro-3-fenil-3H-l,4-oxazino[2,3-c]kinolin; spiro {ciklohexán-1,3 ’-(3H)( 1,4)oxazino[2,3-c] kinolin); 8’-klór-spirol ciklohexán-1,3’-(3H)( l,4)oxazino [2,3-c]-kinolin}; és l-(2-ciano-etil)-1,2-dihidro-3H-1,4-oxazino[2,3-c]-kinolin. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az 1-18. példák referenciapéldák, a kiindulási vegyületek előállítását ismertetik. 1. példa N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin Parr-féle hidrogénező berendezésbe bepipetázzuk 0,86 g szénhordozós palládiumkatalizátor izopropanol- Ial készült szuszpenzióját, majd hozzáadjuk 10 g 7- -klór-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin és 6,1 g nátrium-acetát 260 ml metanol és 7 ml ecetsav elegyével készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet addig hidrogénezzük 3,51 x 105 Pa nyomáson, míg már további reakció nem figyelhető meg. Ekkor a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, majd az oldószereket elpárologtatjuk. A kapott olajat vízben feloldjuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A képződő csapadékot izopropanolból átkristályosítva 8,5 g mennyiségben a tisztított 152-154 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C11H12N2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 70,19 6,43 14,89 Talált: 69,63 6,48 14,66. 2. példa 7-klór-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-4-kinoim-amin 20 g 4,7-diklór-kinolin és 17 g 2-amino-1 -propanol 60 ml butanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció 3 napon át történő keverést követően teljes. Ekkor a reakcióelegyet tartalmazó reakcióedényt szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 17 g mennyiségben szilárd csapadékot kapunk, amelyet azután dietil-éterrel eldörzsölünk. Etanol és aceton elegyéből végzett átkristályosítás után 16 g mennyiségben 210-212 °C olvadáspontú kristályos csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C12H13CIN2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 60,89 5,53 11,84 Talált: 60,72 5,71 11,72. 3. példa 7-klór-N-(2-hidroxi-propil)-4-kinolin-amin 20 g 4,7-diklór-kinolin és 16 g l-amino-2-propanol 60 ml butanollal készült elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a reakció teljes (ehhez 6 órára van szükség). Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vízzel hígítjuk. Ezután 300-300 ml diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olaj állás során kristályosodik. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. Az így kapott szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott kristályok olvadáspontja 168-169,5 °C és a hozam 15 g. Elemzési eredmények a C12H13CIN2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 60,89 5,53 11,84 Talált: 60,66 5,39 11,73. 4. példa N-(2J-dihidroxi-propil)-2-metil-4-kinol in-amin 50 g 4-klór-2-metil-kinolin és 51 g 3-amino-l,2- -propán-diol keverékét 160 °C-on 1 órán át hevítjük, majd a reakcióelegyet még forrón 700 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet kálium-karbonáttal telítjük és jeges fürdőn lehűtjük, amikor a tennék kristályosodik. A terméket kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk, így 55 g mennyiségben a 167-168 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C13H16N2O2 képlet alapján: C % H % N % Számított: 67,22 6,94 12,06 Talált: 67,08 7,16 12,07. 5. példa 7-klór-N-(2 •hidroxi-2-fenil-etil)-4-kitwlin-amin 19,8 g 4,7-diklór-kinolin, 13,7 g 2-amino-l-fenil-etanol és 20 ml (14,5 g) trietil-amin 10 ml etoxi-etanollal készült elegyét 130 “C-on hevítjük egy éjszakán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
