200608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-1,4-oxazino[2,3-c]kinolin-származékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
I HU 200608 A 2 át, majd 600 ml vízbe öntjük. A kivált szilárd terméket szűrései elkülönítjük, etoxi-etanolból átkristályosítjuk és etanollal mossuk. így 16 g mennyiségben a 221— 222 ‘C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 Elemzési eredmények a C17H15CIN2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 68,34 5,03 9,38 Talált: 68,33 4,98 9,40. 10 6. példa N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amin Szobahőmérsékleten 10 g 7-klór-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-kinolin-amin, 0,8 g 10 tömeg% fémtartalmú 15 szénhordozós palládiumkatalizátor, 5 ml ecetsav, 7 g nátrium-acetát-trihidrát és 200 ml metanol keverékét rázatás közben hidrogénezzük 2,07-3,44 x 105 Pa nyomáson, míg a hidrogénfelvétel befejeződik. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert el- 20 párologtatjuk. Az olajos maradékot feloldjuk 20 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét nátrium-hidroxid-oldattal 10-re beállítjuk. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 7,5 g mennyiségben a 289-290 °C olvadás- 25 pontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C17H16N2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 77,27 6,06 10,61 30 Talált: 77,03 6,05 10,59. 7. példa 7-klór-N-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-4-kinolin-amin 35 9. példa 3-bróm-N-(2-hidroxi-etil)-2-meíil-4-kinolin-amin 26 g N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4-kinolin-amin 400 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadunk 15,6 g elemi brómot. Szilárd anyag válik ki, amelyet 1 órán át tartó keverést követőén kiszűrünk és 400 ml vízben feloldunk. A vizes oldatból a szabad bázist 20 %-os kálium-hidroxid-oldatnak a pH 10-re való beállításához szükséges mennyiségben való adagolása útján csapjuk ki. A kicsapott anyagot kiszűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 14,5 g mennyiségben a 154-155 “C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a Ct2Hi3BrN20 képlet alapján: C % H % N % Számított: 51,26 4,66 9,97 Talált: 51,17 4,75 10,04. 10. példa 3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin 6 g 7-klór-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin 60 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadunk 4,3 g elemi brómot, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, és ezután a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ezt a szilárd anyagot 100 ml vízben diszpergáljuk, majd a kapott keveréket nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 8 értékig lúgosítjuk. 2 órán át tartó keverést követően a terméket kiszűrjük, majd kétszer átkristályosítjuk izopropanolból és egyszer átkristályosítjuk etanolból. így 3,5 g mennyiségben a 169-170 ”C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CnHioBrClN20 képlet alapján: 20 g 4,7-diklór-kinolin, 20 g l-(amino-metil)-l-ciklohexanol-hidroklorid és 3 mólekvivalens trietil-amin 80 ml 2-etoxi-etanollal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a reakció teljes. Ehhez 16 órára van szükség. Ezt 40 követően a reakcióelegyet 300 ml vízzel hígítjuk, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Etanolból végzett átkristályosítás után 16 g mennyiségben 205- 207 °C olvadáspontú kristályos csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C16H19CIN2O képlet alapján: C % H % N % Számított: 66,08 6,59 9,64 Talált: 66,35 6,61 9,75. 8. példa 3-bróm-N-(2-hidroxi-etil)-4-kinolin-amin 9,1 g 3-bróm-4-klór-kínoün és 2,0 g etanolamin keverékét 150 "C-on 30 percen át hevítjük, majd le- 55 hűtjük és 60 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 9,5 g mennyiségben a 163-165 *C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C|[HiiBrN20 képlet alap- 60 ján: C % H % N % Számított: 49,44 4,12 10,49 Talált: 49,31 4,19 10,32. C % H % N % Számított: 43,78 3,32 9,29 Talált: 43,44 3,24 9,10. 11. példa 3-bróm-7-klór-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-4-kinolin-amin 12 g 7-klór-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-4-kinolin-amin és 112 ml ecetsav keverékét szobahőmérsékle- 45 ten keverjük, majd 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 8 g elemi brómot. A termék kiválik az okfalból hidrobromid-sóként, majd szűréssel elkülöníthető. Ezután vízben oldjuk, majd a vizes oldatot nátrium-hidroxiddaí meglúgosítjuk. A felszabaduló bá- 50 zíst diklór-tnetánnal extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk. A kapott csapadékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Izopropanolból végzett átkristályosítás után 9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 145-147 ‘C olvadáspontú kristályos csapadék formájában. Elemzési eredmények a Ci2Hi2BrClN20 képlet alapján: C % H % N % Számított: 45,67 3,83 8,88 Talált: 45,77 3,82 8,81. 65 5
