200606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+-)1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav és észterei előállítására
1 HU 200606 B 2 tartjuk, utána durva üvegszűrőn szűrjük. A kivált csapadékot 300 ml vízzel mossuk és szántjuk. 19,9 g fehér kristályos alakú N-(2-klór-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észtert kapunk. Hozam: 90 %. Op.: 110-111 “C. NMR (CDCI3): 8: 6,65 (2H, q); 4,25 (2H, tr); 4,18 (2H, s); 3,82 (3H, s); 3,75 (2H, tr); 3,73 (3H, s). C) E példa A) vagy B) szakaszai szerinti eljárásokkal, de a 2-bróm-acetaldehid-dietil-acetál helyett 2- klór-acetaldehid-dietil-acetál alkalmazásával az alábbi termékeket állítjuk elő: N-(2-bróm-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter, N-(2-klór-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter. D) E példa A)-C) szakaszaiban ismertetett eljárások szerint, de a megfelelő vegyületek helyett más 3- (2-halo-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncújalkil-észterek, például 3-(2-jód-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter vagy 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietil-észter, stb. alkalmazásával más N-(2-halo-etil)-3-alkoxikarbonil-2- -pirrol-ecetsav-alkil-észtereket, így például N-(2-jód-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észtert, N-(2-bróm-etil)-3-etoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-etil-észtert, stb. állítunk elő. 4. példa 3-metoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-metil-észter előállítása - II. eljárásváltozat, 2. lépés A) 5,00 g (17,8 mmól) 3-(2-bróm-etil-amino)-2- -pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert egy keverőrudat tartalmazó 100 ml-es lombikba teszünk, majd 50 ml diklór-metánt adunk hozzá és az elegyet addig keverjük, amíg a teljes oldódás meg nem történik. Ezután 1,92 g (35,5 mmól) nátrium-metoxidot adagolunk hozzá 18 perc alatt, miközben hő fejlődik. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 23 óra hosszat keverjük, majd négyszer 50 ml vízzel és 50 ml só-oldattal extraháljuk, utána vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer rotációs elpárologtatósa után 2,27 g halványsárga szilárd terméket kapunk, amelyet vékonyrétegkromatográfiásan három komponensre választunk szét. A legnagyobb mennyiségben kapott terméket hexánból átkristályosítjuk, így kristályos (Z)-3-metoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav-metil-észtert kapunk. Op.: 84-85 °C. NMR (CDCI3): 8: 7,8-8,0 (1H, széles s); 4,70 (1H, d, J=0,67 Hz); 3,75 (3H, s); 3,64 (3H, s); 3,5-3,8 (3H, m); 2,l-2,5 (2H, m). Kisebb mennyiségben olajos termékként (E)-3-metoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav-metil-észtert izoláltunk. NMR (CDCI3): 8: 7,8-8,0 (1H, széles s); 4,64 (1H, s); 4,08 (1H, d, J=ll Hz); 3,77 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,55 (1H, d, J=ll Hz); 3,5-3,9 (1H, m); 2,0-2,4 (2H, m). Nagyon kis mennyiségben olajos termékként 3- -(1 -aziridinil)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert izoláltunk. B) 4,71 (20 mmól) 3-(2-kIór-etiI-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter 50 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 1,62 g (30 mmól) nátrium-metoxidot adunk négy egyenlő részletben 45 perc alatt. A reakcióelegyet, amely kicsit sárgás színűvé változik és csapadék válik ki benne, 27 óra hosszat keverjük, majd e példa A) szakaszában ismertetett módon feldolgozzuk, 2,8 g sárga olajos terméket kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás és NMR meghatározás szerint (Z)- és (E)-3-metoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav-metil-észter. C) 3,3 g (10 mmól) 3-(2-jód-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter 20 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,32 g (1 mmól) tetrabutil-ammónium-bromidot és 0,41 g (10,3 mmól) nátrium-hidroxid szemcséket adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük. Ezután 30 ml diklór-metánt és 20 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 5 percig keverjük, ennek során egy világosbarna felső vizes fázis és egy halványsárga alsó szerves fázis keletkezik. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer 20 ml diklór-metánnal mossuk. A mosás utáni oldatokat egyesítjük a szerves fázissal és az így kapott elegyet kétszer 20 ml vízzel és 20 ml só-oldattal mossuk, majd az oldószert rotációs desztillálással elpárologtatjuk. Ilyen módon 1,8 g világosbarna olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Hozam: 90 %. Vékonyrétegkromatográfiás és NMR meghatározás szerint nagy és kis mennyiségű (Z)- illetve (E)-3-metoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav-metil-észter, valamint nagyon kis mennyiségű 3-(vinil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter keletkezik. D) Hasonlóképpen, más 3-(2-halo-etil-amino)-2- -pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterek és kívánt esetben más erős bázisok és/vagy aprotikus poláros oldószerek alkalmazásával, a jelen példa A)-C) szakaszai szerinti eljárással más 3-(rövidszénláncú)alkoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav- (rövidszénláncú)alkil-észtereket állítunk elő. E) III. eljárásváltozat Nitrogénnel átöblített, 1 literes, háromnyakú, keverőrudat tartalmazó és a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott kondenzedénnyel felszerelt lombikba 32,0 (800 mmól) nátrium-hidroxidot és 32,0 ml vizet adunk, majd az elegyet addig keverjük, amíg a teljes oldódás be nem következik. Ezután 640 ml diklór-metánt, majd 40,12 g (136 mmól) 3-(2-metánszulfoniloxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert és 6,57 g (20 mmól) tetrabutil-ammónium-bromidot teszünk lombikba. A reakcióelegyet 7 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, ekkorra vékonyrétegkromatográfiás meghatározással a kiindulási mezil-enaminnak kis mennyisége mutatható ki. A reakcióelegyet ezért további 14 óra hosszat keverjük, amikor is a vékonyrétegkromatográfiás meghatározás már semmilyen mezil-amin maradékot nem mutat ki. Ezt követően az elegyet háromszor 200 ml vízzel és 200 ml só-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, sárga színű oldatot kapunk. Az oldószert csökkentett nyomáson rotációsán elpárologtatjuk, így piros színű folyadékot kapunk, ezt golyós-csöves desztilláló készülékben 0,3 Hgmm nyomáson, 50-55 'C-on desztilláljuk. Tiszta, színtelen olaj alakjában 19,74 g (Z)- és (E)-3-metoxikarboniI-2-pirrolidinilidén-ecetsav-metil-észtert kapunk. Hozam: 72,9 %, desztillálva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
