200606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+-)1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav és észterei előállítására
1 HU 200606 B 2 F) Más 3-(2-meziloxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterek és kívánt esetben más erős bázisok és/vagy aprotikus, poláros oldószerek alkalmazásával a jelen példa E) szakasza szerinti eljárással más 3-(rövidszénláncú)alkoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav-(rövidszénláncú)alkil-észtereket állítunk elő. 5. példa 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dimetil-észter és l,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsav előállítása - 3. lépés (a) eljárás) A) I. eljárásváltozat 75 ml (98 mmól) n-butil-lítium 1,3 mólos hexános oldatát nitrogén-atmoszférában lassan -5-0 °C-on, keverés közben 10 g (13,8 ml, 98 mmól) di(izopropil)-amin 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A kapott oldatot adagolótölcsérbe töltjük és nitrogén-áramban 0-5 °C-on, keverés közben 20 g (66 mmól) N-(2-bróm-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített sűrű szuszpenziójához adjuk. Csekély mértékű melegedés észlelhető és a lítium-di(izopropil)-amin-oldat kétharmadának hozzáadása után az oldódás tökéletesen végbemegy. A kapott oldatot 10 °C-ra történő melegítés közben 2 óra hosszat keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, miközben kevés hő fejlődik. Az oldószereket atmoszférikus desztillációval eltávolítjuk: 240 ml-t összegyűjtünk, az edény hőmérséklete 80 'C, az 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pinrol-1,7-dikarbonsav-dimetiI-észter oldódásának elősegítésére. A diésztert ennél a pontnál izolálhatjuk oly módon, hogy a reakciót víz hozzáadásával megszakítjuk és szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A tisztítás szokásos módszerekkel történik; op.: 76-77,5 ‘C. Eljárhatunk úgy is, hogy a diésztert az oldatból nem izoláljuk, hanem a megfelelő karbonsavvá elszappanosítjuk. Az edényben lévő, előző szakasz szerinti oldatot 50 "C-ra lehűtjük és 6,0 g (150 mmól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Ezután a metanolt atmoszférikus nyomáson 97 °C-os edény-hőmérséklet mellett eltávolítjuk. A visszamaradt oldatot 5 °C-ra hűtjük és 18 ml (216 mmól) 12 mólos sósav-oldattal megsavanyítjuk, miközben a hőmérséklet 15 °C-ra emelkedik. A kapott elegyet 5 °C-ra hűtjük, szűrjük és a csapadékot 50 ml hideg vízzel mossuk. Szárítás után 11,4 g nyers 1,2- -dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol—1,7-dikarbonsavat kapunk, op.: 195,5-197 ‘C (bomlik). A nyers termék a meghatározás szerint 91,4 % 1,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsavat és 7,0 % N-vinil-3- karboxi-2-pirrol-ecetsavat tartalmaz. B) I. eljárásváltozat 295,5 ml n-butil-lítium (0,77 mól) hexánnal készített 2,6 mólos oldatát 0-3 ”C-on, keverés közben 78,9 g (0,78 mól, 109,3 ml) di(izopropil)-amin 200 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A kapott oldatot adagolótölcsérbe töltjük és szobahőmérséketen, keverés közben 150,0 g (0,58 mól) N-(2-klór-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter 750 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. Az adagolást 4 óra hosszat folytatjuk és a hőmérsékletet 23-27 °C-on tartjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat keverjük, majd 10 percig 500 ml vízzel hígítjuk, miközben kevés hő fejlődik. Az oldószereket atmoszférikus desztillációval eltávolítjuk, amíg az edény a 75 'C-ot el nem éri. A visszamaradt oldatot 50 ‘C-ra hűtjük és 53,0 g (1,33 mól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá, a metanolt atmoszférikus desztillációval eltávolítjuk, amíg az edény hőmérséklete a 95 ‘C-ot el nem éri. Összesen 1370 ml oldószert gyűjtünk össze. Az edényben lévő oldatot -3-0 °C-ra hűtjük, és 180 ml (216 mmól) 12 mólos sósav-oldattal megsavanyítjuk, miközben a hőmérséklet 18 *C-ra emelkedik. A kapott elegyet -3-0 ‘C-ra hűtjük, 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük és a csapadékot 300 ml jéghideg vízzel mossuk. Szárítás után 107,8 g nyers 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsavat kapunk. A nyers termék a meghatározás szerint 96,6 % 1,2-dihidro-3/7-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7- -dikarbonsavat tartalmaz. C) I. eljárásváltozat A jelen példa A) és B) szakasza szerinti eljárással, de az N-(2-bróm-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter vagy az N-(2-klór-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter helyett az N-(2-jód-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav--metil-észter, N-(2-klór-etil)-3-etoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-etil-észter és hasonló N-(halo-etil)-3-[(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil]-2-pirrol-ecetsav-(rövidszénláncú)alkil-észterek alkalmazásával az alábbi termékeket állítjuk elő: 1.2- dihidro-3/7-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7- -dikarbonsav-dimetil-észter vagy l,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav, 1.2- dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dietil-észter vagy l,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikart>onsav és hasonló 1.2- dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterek vagy 1,2-dihidro-3/7-pirrolot 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsavak. D) II. eljárásváltozat (b) eljárás) 1,70 g (10 mmól) 2-bróm-acetaldehid-dimetil-acetál, 0,25 ml (2 mmól) 48,5 %-os sósav-oldat és 2,5 ml víz elegyét 75 percig visszafolyatva forraljuk, így 2-bróm-acetaldehid-oldatot kapunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 0,50 g nátrium-acetátot adunk hozzá. A kapott oldatot 3 óra alatt, keverés közben 1,00 g (5 mmól) 3-metoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav-metil-észter, 3,10 g nátrium-acetát és 2 ml víz 10 ml metanollal készített elegyéhez adjuk. Az elegyet további egy óra hosszat keverjük, majd az oldószerek zömét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot kétszer 25 ml vizes nátriumhidrogén-karbonáttal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után 1,26 g 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-l ,7-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk. E) II. eljárásváltozat A 2-bróm-acetaldehid-dietil-acetál helyett 2-klór— dietil-acetál alkalmazásával a jelen példa D) szakasza szerinti eljárással az alábbi terméket állítjuk elő: 1.2- dihidro-3//-pirrol[ 1,2-a]pirrol-l ,7-dikarbonsav-dimetil-észter. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
