200606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+-)1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav és észterei előállítására
I HU 200606 B 2 2. példa 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása - II. eljárásváltozat, 1. lépés A) 196,1 g (1,13 mól) aceton-dikarbonsav-dimetil-észtert egy keverőmdat tartalmazó és hőmérővel, a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott víz-extrahálóval és egy adagolótölcsérrel ellátott 3 literes, háromnyakú lombikba teszünk, majd a lombikot nitrogéngázzal átöblítjük. A víz-extrahálót megtöltjük diklór- metánnal és 800 ml diklór-metánt adunk a lombikba. Az adagolótölcséren keresztül 10 percig 68,8 g (1,13 mól) amino-etanolt csepegtetünk a lombikba és az elegyet 30 *C-ra melegítjük, majd visszafolyatás közben 24 óra hosszat forraljuk. Ezt követően a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nagyon kevés dikarboxilát marad vissza és a víz-extraktorban 20 ml víz gyűlik össze. A 3-(2-hidroxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsavdimetil-észter oldatát 0 *C-ra hűtjük és egy adagban 170,6 g, 235 ml (1,69 mól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 3,75 óra alatt 168,8 g (1,47 mól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk a tölcséren keresztül a lombikba, a hőmérséklet közben 5-7 *C-ra emelkedik. A közép-sárga színű szuszpenzió az utolsó 10 ml metánszulfonil-klorid hozzáadásakor narancsos-sárgára sötétedik. Az elegyet 0 ‘C-on további 2 óra hosszat keverjük és 250 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist négyszer 500 ml vízzel, majd 250 ml só-oldattal mossuk, majd éjszakán át vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert rotációs bepárlóval csökkentett nyomáson, 50 *C-on elpárologtatjuk. Termékként 310,0 g 3-(2-metánszulfoniloxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk piros olaj alakjában. Hozam: 93 %. A mezil-enamint szükséges vagy kívánt esetben tisztíthatjuk és haloenaminná alakíthatjuk át az alábbi módszer szerint, vagy pedig a ül. változat 2. lépése szerint közvetlenül felhasználhatjuk. 156,3 g (529 mmól) 3-(2-metánszulfoniloxi-etíl-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert egy 2 literes, háromnyakú, mechanikai keverővei, hőmérővel és a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott kondenzálóedénnyel ellátott lombikba teszünk. 750 ml diklór-metánt adunk a lombikba és mindaddig keverjük, amíg a mezilát tökéletesen fel nem oldódik, majd 69,0 g (794 mmól) vízmentes lítium-bromidot adunk hozzá és az elegyet 35 °C-on 19 óra hosszat keverjük. Ezt követően az elegyet 0 ’C-ra lehűtjük, 250 ml vizet adunk hozzá, 5 percig keverjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist háromszor 250 ml vízzel, majd 150 ml sóoldattal mossuk és 15 percig vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Az oldószert rotációs desztillálóval csökkentett nyomáson 50 ‘C-on lepároljuk, így 128,4 g nyers 3-(2-bróm-etil-amino)--2-pentén-dikarbonsavdimetil-észtert kapunk sárga olaj alakjában, amely gyorsan sárga anyaggá szilárdul. A nyers terméket ötször 750 ml fonó hexánnal extrahálva és hexánból átkristályosítva tisztítjuk és a maradék extrahálása és átkristályosítása után termékként összesen 90,8 g 3-(2- -bróm-etil-amino)-2-pentén—dikarbonsav-dimetil-ész tért kapunk fehér tűkristályok alakjában. Hozam: 61,2 %. Az NMR spektrum (CDCI3) szerint a Z/E izomerek aránya 19:1 és a CDCI3 oldat 3 nappal későbbi újramérésekor a Z/E izomerek aránya 4:1 volt. A két izomert nem különítettük el. B) A 2. példa A) szakasza szerinti eljárással, azonban lítium-bromid helyett nátrium-jodid, a diklór-metán helyett pedig aceton vagy acetonitril alkalmazásával világosbarna olajos 3-(2-jód-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetU-észteit kapunk, amely szokásos módszerekkel tisztítható. Q A 2. példa A) eljárása szerint, azonban a lítium-bromid helyett lítium-klorid alkalmazásával 3- -(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert állítunk elő. D) A 2. példa A)-C) szakaszai szerinti eljárásokhoz hasonlóan, de más aceton-dikarbonsav-di(rövidszén- Iáncű)-alkil-észterek alkalmazásával a megfelelő 3- -(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észtereket kapjuk. 3. példa N-(2-bróm-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter előállítása - I. eljárásváltozat, 2. lépés A) 42,2 g (214 mmól) 2-bróm-acetaldehid-dietil-acetált egy 100 ml-es, háromnyakú, mechanikai keverővei, a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott kondenzedénnyel és hőmérővel ellátott lombikba teszünk. Ezután 4,0 ml (36 mmól) bróm-hidrogén-sav 16 ml vízzel készített 9 mólos oldatát adjuk hozzá és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatva forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, így a 2-brőm-acetaldehid oldatát kapjuk. 41,0 g (500 mmól) nátrium-acetátot adunk a 2- -bróm-acetaldehid oldatához és 5 percig forraljuk, ekkor az oldat pH-ja 6. A lombikot hideg csapvizes fürdőbe tesszük és 20,0 g (71 mmól) 3-(2-bióm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert, majd 40 ml izopropanolt adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten, 25 °C-on keverjük. Mintegy 35 perc alatt a szilárd anyag teljesen feloldódik és 90 perc múlva megkezdődik a csapadék képződése. A keverést szobahőmérsékleten 20 óra hosszat folytatjuk, majd az oldatot 0 *C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, ezután durva üvegszűrőn szűrjük. A csapadékot 400 ml jéghideg vízzel és 150 ml jéghideg izopropanollal mossuk. Termékként 15,7 g nyers, sárgásbarna, szilárd N-(2-bróm-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észtert kapunk. Hozam: 72 %. Op.: 129-130,5 “C. NMR (CDCI3: 8: 6,58 (2H, q); 4,20 (2H, tr); 4,10 (2H, s); 3,75 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,50 (2H, tr). B) 20,9 g (106 mmól) 2-bróm-acetaldehid-dietil-acetált egy 100 ml-es, háromnyakú, keverőrúddal, kondenzedénnyel és hőmérővel ellátott lombikba teszünk, majd 17,7 g (106 mmól) bióm-hidrogénsav 54 ml vízzel készített 48,5 %-os oldatát adjuk hozzá és az elegyet 40 *C-on 3 óra hosszat keveijük, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml hexánnal extraháljuk, így 2-bróm-acetaldehid-oldatot kapunk. Az oldatot 1 óra hosszat tartó keverés közben, 0 *C-on 17,8 g (212 mmól) nátrium-acetát 15 ml vízzel készített sűrű szuszpenziójához adjuk, majd további 10 percig keveijük. Ezt követően 20,0 g (85 mmól) 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert adunk hozzá, majd 50 ml acetont és hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre melegedni, majd 20 óra hosszat keverjük. A kapott sűrű szuszpenziót 0 *C-ra hűtjük és 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
