200606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+-)1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav és észterei előállítására
1 HU 200606 B 2 nyerhetjük ki, tisztításukat pedig szokásos szerves kémiai módszerekkel végezhetjük, vagy még általánosabban közvetlenül az R helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő (XII) általános képletű dikarbonsavakká alakíthatjuk át. A b) eljárás szerint azaz a II. változat 3. lépésében a pirrolo-pirrol-vegyület pirrol-gyűrűjét valamely (XVn) általános képletű ciklikus enamin és valamely (XX) általános képletű 2-halo-acetaldehid (ebben a képletben X jelentése a korábbiakban megadottal egyezik) reakciójával alakítjuk ki. A reakciót vizes oldatban, célszerűen 4,5-10, előnyösen 5-8,5 pH-értéken folytatjuk le. A ciklizációs reakciót előnyösen 15-35 *C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, 1-10 óra hosszat, előnyösen 2-5 óra hosszat végezzük. Az X jelentése előnyösen brómatom és a pH-szabályozását előnyösen egy gyenge bázis, például nátrium-acetát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétével érjük el. Az eljárást előnyösen 10-50 térfogat% vízzel elegyedő társ-oldószer, például metanol jelenlétében folytatjuk le. Rendszerint a (XVII) általános képletű ciklikus enamint adjuk a 2-halo-acetaldehid és egy gyenge bázis vizes oldatához, miközben előnyösen egy vízzel elegyedő társ-oldószert is hozzáadunk. Az elegyet megfelelő ideig keverjük, majd a kapott (XII) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből például az oldószer elpárologtatásával elkülöníthetjük és kívánt esetben tisztítjuk. A 2-halo-acetaldehidet a kereskedelemből megvásárolhatjuk vagy bármilyen kívánt úton előállíthatjuk. Az előnyös 2-bróm-acetaldehidet például úgy állítjuk elő, hogy valamilyen 2-bróm-acetaIdehid-di(rövidszénláncú alkil)-acetált, egy (rövidszénláncú)alkil-( 1,2-dibróm-etil)-étert, 1,2-dibróm-etil-acetátot, stb. savasan hidrolizálunk, így valamennyi esetben a 2-bróm-acetaldehid vizes oldatát kapjuk. Amennyiben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű dikarbonsavakat kívánjuk előállítani, akkor a diésztereket szokásos kémiai módszerekkel elszappanosíthatjuk, így például az észtercsoportokat egy erős bázissal történő reakció útján eltávolítjuk és a dikarbonsav-képződést egy sav hozzáadásával elősegítjük. A diésztert egy alkálifém— hidroxid vagy -karbonát vizes oldatában, például nátrium-hidroxid-oldatban, amely vízzel elegyedő társoldószert, például metanolt is tartalmazhat, feloldjuk és szobahőmérséklet és a visszafolyás hőmérséklete közötti hőmérsékleten 30 perc - 24 óra hosszat, előnyösen 1-4 óra hosszat állni hagyjuk. A lehűtött oldatot ezután egy erős sav vizes oldatával, például 35 %-os vizes sósavval megsavanyítjuk, majd a kivált dikarbonsav-csapadékot szűréssel eltávolíthatjuk. A dikarbonsavat szokásos módszerekkel, célszerűen vizes oldatból történő átkristályosítás útján tisztíthatjuk. Az elszappanosítási az elkülönített anyagon is lefolytathatjuk, de a fent ismertetett ciklizációs reakció során keletkezett oldatban is elvégezhető. így például az oldathoz vizet adhatunk, az aprotikus, poláros oldószert desztillációval részlegesen eltávolíthatjuk és egy erős bázist, például nátrium-hidroxidot adhatunk közvetlenül a kapott pirrolo-pirrol-diészter oldatához, majd kívánt vagy szükséges esetben az oldószert részlegesen eltávolítjuk és egy erős sav vizes oldatát, például 35 %-os sósavat adunk hozzá. A dikarbonsav-csapadék az oldatból kiválik és szűréssel eltávolítható. A dikarbonsavat szokásos kémiai módszerekkel, célszerűen a vizes oldatból történő átkristályosítással tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárásnak, valamint a kiindulási vegyületek előállítási eljárásának gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példás szemléltetik. 1. példa 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása - I. eljárásváltozat, 1. lépés A) 12,35 g (60 mmól) 2-bróm-etil-amin-hidro-bromidot szobahőmérsékleten (20 °C-on), keverés közben 30 ml vízben oldunk, majd 10,0 g (57 mmól) aceton-dikarbonsav-dimetil-észtert adunk hozzá. 5-10 perc elteltével 14,35 g (175 mmól) szilárd, vízmentes nátrium-acetátot adunk hozzá és a keverést folytatjuk. Mintegy 80 perc múlva megkezdődik a 3-(2-bróm-etiI-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetiI-észter kicsapódása, az oldatot szobahőmérsékleten 17 óra hosszat keverjük. Ezt követően a sűrű szuszpenziót 20 ml hideg vízzel hígítjuk, 30 percig 0-5 °C-on tartjuk, majd szüljük, a csapadékot 50 ml 0-5 ’C-os hideg vízzel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. Termékként 13,9 g 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Hozam: 86 %. O.p.: 71-72 'C. NMR (CDCI3): 8: 8,80 (1H, széles s); 4,60 (1H, s); 3,85 (3H, s); 3,77 (3H, s); 3,35-3,72 (4H, széles m); 3,25 (2H, s). B) A 2-bróm-etil-amin-hidro-bromid helyett 7,0 g (60 mmól) 2-klór-etil-amin-hidro-klorid alkalmazásával az A) szakasz szerinti eljárással 10,8 g 3-(2-klóretil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Hozam: 80 %. O.p.: 75-76 “C. NMR (CDCb): 8: 8,80 (1H, széles s); 4,60 (1H, s); 3,75 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,60 (4H, m); 3,27 (2H, s). C) E példa A) vagy B) szakasza szerint járunk el, azonban az aceton-dikarbonsav-dimetil-észíer helyett az alábbi kiindulási vegyületeket alkalmazzuk: aceton-dikarbonsav-dietil-észtert, aceton-dikarbonsav-dipropil-észtert, aceton-dikarbonsav-di(izopropil)-észtert, vagy aceton-dikarbonsav-di(t.butil)-észtert, így az alábbi termékeket kapjuk: 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietil-észtert, 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dipropil-észtert, 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di (izopropil)-észtert, 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(t. butil)-észtert, 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietil-észtert, 3-(2-kIór-etiI-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dipropil-észtert, 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(izo-propil)-észtert, 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(t.bu-til)-észtert. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
