200606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+-)1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav és észterei előállítására
1 HU 200606 B 2 és kívánt esetben aprotikus, poláros oldószer jelenlétében mezil-kloriddal végezzük -10 'C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen 0-10 'C közötti hőmérséklet-tartományban. A tercier amint a megfelelő hőmérsékletre lehűtve célszerűen az előző reakcióból adjuk hozzá, majd a kapott oldathoz 30 perc - 10 óra alatt, általában 2-5 óra alatt lassan hozzáadjuk a mezil-kloridot A (XV) általános képletű mezil-enamin oldódását víz hozzáadásával megszakítjuk és az oldószert a szerves fázisból eltávolítjuk, a mezil-enamin E és Z izomeijeit tartalmazó elegyet további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakciólépésben, ha azonban a halo-enaminná történő átalakítás nélkül közvetlenül ciklizáljuk, akkor előnyös a tisztítás elvégzése. A (XV) általános képletű mezil-enamint (XIII) általános képletű halo-enaminná alakítjuk. A reakciót vízmentes körülmények között, aprotikus oldószerben, szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete közötti hőmérséklet-tartományban, például 30-100 *C- on, a reagensektől és az alkalmazott hőmérséklettől függően 1-30 óra, például 5—20 óra hosszat egy vízmentes alkáli-halogeniddel, előnyösen bromiddal vagy jodiddal, például nátrium-jodiddal vagy lítium-bromiddal folytatjuk le. A kapott halo-enamint a reakcióelegyhez való víz hozzáadása útján könnyen izolálhatjuk, majd a szerves fázist mossuk és az oldószert eltávolítjuk, így a halo-enamin E és Z izomerjeinek elegyét kapjuk, amelyet átkristályosítással tisztíthatunk. (XII) általános képletű eélvegyületek előállítása A 2. lépésben az 1. lépésben kapott (XIII) általános képletű halo-enamint vagy a (XV) általános képletű mezilénamint egy erős bázissal aprotikus, poláros oldószerben ciklizáljuk. Az I. változat 2. lépésében valamely (XIII) általános képletű halo-enamint egy (XX) általános képletű 2-halo-acetaldehiddel, ahol X jelentése a fent megadott, reagáltatunk. A reakciót előnyösen vizes oldatban 4,5-10 pH, előnyösen 5-8,5 pH értéken, célszerűen 0-65 °C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, 1-48 óra alatt, előnyösen 6-24 óra alatt folytatjuk le. X jelentése előnyösen brómatom és a pH szabályozását gyenge bázis, például nátrium-acetát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenléte révén érjük el. A reakciót előnyösen 10-50 térfogat% vízzel elegyedő társ-oldószer, például aceton jelenlétében folytatjuk le. A gyenge bázis és a 2-halo-acetaldehid vizes oldatához hozzáadjuk a (XIII) általános képletű halo-enamint, valamint előnyösen a vízzel elegyedő társ-oldószert. A reakcióelegyet ezután megfelelő ideig keverjük és a kapott (XVI) általános képletű N-(2- -halo-etil)-piíróit szűréssel izoláljuk. A 2-halo-acetaldehid a kereskedelemben kapható vagy bármely kívánt úton előállítható. Az előnyös 2-bróm-acetaldehid esetében valamely 2-bn5m-acetaldehid-di(rövidszénláncú)alkil-acetált, (rövidszénláncú)alkil-( 1,2-dibróm-etil)-étert, 1,2-dibróm-etil-acetátot, stb. savasan hidrolizálunk és a kapott 2-bróm-acetaldehid vizes oldatához adjuk a gyenge bázist. Előnyösen alkalmazzuk a II. változat 2. lépése szerinti reakciót, amikor is általában a halo-enamint az oldószerben feloldjuk és 1-2 ekvivalens, előnyösen 1,1-1,5 ekvivalens erős bázist adunk hozzá szilárd alakban. Amennyiben a bázis az oldószerben nem oldódik, akkor egy fázis-transzfer-katalizátoit, például tetraalkil-ammónium-halogenidet vagy hasonlókat adhatunk a reakcióelegyhez a reakció minél nagyobb mértékű végbemenetelének elősegítésére. A reakciót előnyösen 15-35 *C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, 1-30 óra hosszat folytatjuk le. A kapott (XVII) általános képletű ciklikus enamint például az oldal vizes extrakciójával izolálhatjuk és golyós-csöves desztillációval és/vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. Az E és Z izomereket kívánt esetben elkülöníthetjük, azonban erre nincs szükség, mivel a 3. lépésben mindkettő reakcióba lép. X jelentése előnyösen brómatom, bázisként és oldószerként előnyösen nátrium-hidroxid diklór-metános, nátrium-hidroxid tetrahidrofurános vagy dimetil-szulfoxidos, nátrium-hidrid tetrahidrofurános oldatát és hasonlókat használunk. A ül. változat 2. lépését, vagyis a (XV) általános képletű mezil-enaminok ciklizálását a fentiekhez hasonló módon folytatjuk le, azonban általában több bázist, így például a mezil-enaminra számítva egészen 6 ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazunk és a reakciót erőteljesebb körülmények között, így magasabb hőmérsékleten, például a visszafolyatás hőmérsékletén és hosszabb idő alatt folytatjuk le. A bázis és oldószer elegyeként előnyösen vizes nátrium-hidroxid-oldat és diklór-metán elegyét alkalmazzuk fázis-transzfer katalizátor jelenlétében. Végül a 3. lépésben az I. változatban valamely (XVI) általános képletű N-(2-halo-etil)-pirrolt 1-2 ekvivalens, előnyösen 1,1—1,5 ekvivalens erős bázis aprotikus, poláros oldószerrel készített oldatával ciklizálunk. Az eljárás során a diésztert az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű dikarbonsavvá elszappanosíthatjuk. A szappanosítást előnyösen a ciklizációs reakció oldószerében folytathatjuk le. X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. Erős bázisként előnyösen egy lítiumatommal térben gátolt amin, például lítium-di(izopropil)-amin vagy lítiumbisz-(trimetil-szilil)-amin szolgálhat és oldószerként célszerű tetrahidrofuránt alkalmazni. Amennyiben erős bázisként és oldószerelegyként például a nátrium-hidroxid és dimetil-szulfoxid vagy a kálium-metoxid és metanol elegyét alkalmaznánk, különösen ez utóbbiban jelentős mennyiségű N-vinil-pirrol-szennyeződés keletkezhet. Az N-(2-jőd-etil)-pirrplnak nátrium-hidrid dimetil-formamiddal készített oldatában lefolytatott ciklizálási reakciója például a 4 089 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert A találmányunk értelmében az a) eljárás szerint a (XVI) általános képletű vegyületeket aprotikus, poláros oldószerben oldjuk és lassan, például 1-24 óra alatt, előnyösen 2-8 óra alatt -10-35 *C-on, például szobahőmérsékleten adjunk hozzá a térben gátolt amin oldatát, majd a kapott oldatot keverjük, hogy a (XII) általános képletű pirrolo-pirrol-diészterek keletkezését elősegítsük. A reakciót az X helyén brómatomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületek esetén előnyösen 0-10 ’C-on és az X helyén klóratomot tartalmazó vegyületek esetén előnyösen 15-30 *C-on folytatjuk le, amennyiben az erős bázis lítium-di(izopropil)-amin. A (XII) általános képletű vegyületeket az oldószer eltávolításával az oldatból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
