200604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nitrogén-aril-metoxi-tiofén-származékok, gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sóik és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200604 B 2 7. példa 4-(2-Kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil-észter-hidroklorid 1.0 g (3,34 mmól) 4-(2-kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil-észtert enyhe melegítés alkalmazásával 30 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 4 ml In metanolos hidrogén-klorid-oldatot és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. Kiteimelés: 1,03 g színtelen kristályos termék (92 %). O.p.: 162-165 *C (bomlik 155 'C-tól, metanolból). 8. példa 4-(2 -piridil-metoxi)-2-thfénkarbonsav-metil-észter 3.00 g (19,0 mmól) 4-hidroxi-2-tiofénkarbonsav-metil-észteit, 3,11 (19,0 mmól) 2-klór-metil-piridinhidrokloridot és 5,24 g (37,9 mmól) kálium-kaibonátot 60 ml vízmentes 2-butanonban, nitrogénatmoszférában 10 órán át forralunk, visszafolyató hűtó alkalmazásával Ezt követőén a reakciőelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot metilén-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist egyenként 100 ml metilén-kloriddal még kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát/aktív szén felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropilHéterrel digeráljuíc. Kitermelés: 3,12 g színtelen kristályos termék (66 %). O.p.: 65-66 *C. 9. példa <x-Pentil-4-(2-kinolil-metoxi)-2-tiofén-metanol 1,46 g (0,0601 g-atom) magnéziumhoz 50 ml vízmentes éterben 8,20 g (0,0543 mól) - 20 ml éterben oldott - 1-bróm-pentánt csepegtetünk oly módon, hogy enyhe visszafolyatást biztosítunk. A hozzáadás befejezése után további 30 percen keresztül forraljuk visszfolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően a reakciőelegyet -5 "C-ra hűtjük és száraz nitrogénatmoszférában, 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 7,31 g (27,1 mmól) 4-(2-kinolil-metoxi)-2-tíofén-aldehidet úgy csepegtetünk hozzá, hogy a hőmérséklet a 0 *C-t ne haladja meg. Ezután még 30 percen át keverjük 0 *C-on, majd a reakcióelegyet 100 ml telített nátrium- karbonát-oldat és 100 g jég keverékére öntjük. A kivált csapadékot Hyflo-n leszívatjuk, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist egyenként 100 ml éterrel még háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát/aktív szén felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropil-éterrel kristályosítjuk és diizopropil-éteiből átkristályosítjuk. Kitermelés: 5/26 g világos sárga kristályos termék (57 %). O.p.: 46-48 *C (diizopropil-éterből). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 4-(2-Kinolil-metoxi)-2-tiofén-metanol 25.0 g (83,5 mmól) 4-(2-kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil-észtert 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és nitrogéngáz-ellenáramban, hűtés alkalmazásával, úgy adunk hozzá részletekben 2,54 g (66,8 mól) lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-t, hogy a hőmérséklet az 5 'C-t ne lépje túl. Ezután még 10 percen keresztül keverjük 5 *C-on, majd cseppenként 10 ml jeges vizet adunk hozzá. Ezt követően Hyflo-n leszívatjuk és a hidroxid-csapadékot éterrel többször mossuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük. Ezután éterrel még háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát/aktív szén felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kitermelés: 21,0 g színtelen kristályos termék (93 %). 0.p.: 126-128 *C (metanolból). 4-(2-Kinolil-metoxi)-2-tiofén-aldehid 11,7 g (54,2 mmól) piridinium-kloro-kromátot 60 ml vízmentes metilén-kloridban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben, egyszerre hozzáadjuk 9,8 g (36,1 mmól) 4-(2- kinolil-metoxi)-2-tiofén-metanol 110 ml vízmentes metilén- kloriddal készített oldatát Szobahőmérsékleten további 1^ órán át keverjük, Hyflo-n leszívatjuk és a maradékot vízmentes éterrel négyszer mossuk. A szűrletet összekeverjük aktív szénnel, szüljük és bepároljuk. A maradékot vízmentes éterrel négyszer mossuk. A szűrletet összekeverjük aktív szénnel, szűrjük és bepároljuk. A maradékot összesen 400 ml diizopropil-éterrel többször kiforraljuk, az oldatot aktív szén hozzáadása után szűrjük, 80 ml-re bepároljuk és -20 *C-ra hűtjük. A kivált kristályos terméket leszívatjuk és kevés hideg diizopropil-éterrel mossuk. Kitermelés: 4,67 g sárgás színű kristályos termék (48 %). O.p.: 88-91 *C (diizopropil-éterből). 10. példa l-[4-(2-Kinolil-metoxi)-2-tienil]-l-hexanon 2,20 g (6,44 mmól) a-pentil-4-(2-kinolil-metoxi)- 2-tiofén- metanolt 10 ml jégecetben oldunk és hűtés közben hozzácsepegtetjük 1,40 g (14,0 mmól) krómtrioxid 30 ml jégecettel készített oldatát Ezután még 30 percen át keverjük a reakciőelegyet és vákuumban bepároljuk. A maradékot összekeverjük 50 ml vízzel és kálium-karbonáttal semlegesítjük. Egyenként 30 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfát/aktív szén felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot (1,40 g, 64 %) metanol hozzáadásával kristályosítjuk és metanolból kétszer átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,78 g sárgás színű kristályos termék (36 %). O.p.: 53-55 ’C (metanolból). 11. példa Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületekként az 5-hidroxi-2-tiofénkarbonsav-metil-észter nátriumsóját, 2-bróm-metil-kinolint és nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. Az 1. példában megnevezett vegyületet kapjuk, 23 %-os kitermeléssel. 12. példa A 6. példában leírtakat ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületekként a 4-hidroxi-2-tiofénkarbonsav-metil-észter káliumsóját, 2-jód-metil-kinolint és nátrium-karbonátot alkalmazunk, 150 ml acetonban. A 6. példában megnevezett vegyületet kapjuk, 34 %-os kitermeléssel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
