200604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nitrogén-aril-metoxi-tiofén-származékok, gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sóik és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200604 B 2 Kitermelés: 0,88 g színtelen kristályos termék (78 %). O.p.: 136-139 'C (metanolból). 3. példa l-[5-(2-Kinolil-metoxi)-2-tienil]-I-hexánon 20.0 g (0,101 mól) l-(5-hidroxi-2-tienil)-l-hexanont 13,9 g (0,101 mól) kálium-karbonáttal és 17,9 g (0,101 mól) 2-klór-metil-kinolinnal 220 ml vízmentes 2-butanonban, nitrogénatmoszférában 8 órán át forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot éter és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist egyenként 200 ml éterrel még háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfát/aktív szén felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket (20,0 g, 58 %) diizopropil-éterrel digeráljuk és acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 12,2 g színtelen kristályos termék (36 %). O.p.: 86-88 °C (acetonból). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: l-[5-(l,l-Dimetil-etoxi)-2-tienil]-l-hexánon 96.0 g (0,614 mól) 2-(l,l-dimetil-etoxi)-tiofént 600 ml vízmentes éterben oldunk és 5'C alatti hőmérsékleten, 30 perc alatt, hozzácsepegtetjük 280 ml n-butil-lítium n-hexánnal (0,700 mól) készített 2,5 moláris oldatát A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 2 órán keresztül forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően lehűtjük és éteres magnézium-bromidot [amit 117,9 g (0,738 mól) brómból és 26,8 g (1,102 grammatom) magnéziumból 500 ml vízmentes éterben állítunk elő] csepegtetünk hozzá, 10 ”C alatti hőmérsékleten. Ezután szobahőmérsékleten még 1 órán át keverjük. A fentiek szerint előállított oldatot 17 °C-on 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 82,7 g (0,614 mól) kapronsav-klorid 250 ml vízmentes éterrel készített oldatához. Ezt követőén a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még fél órán át keverjük és 1 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, ekkor csapadék képződik. A szerves fázist dekantálással eltávolítjuk és a maradékot éterrel alaposan kimossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát/aktív szén felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (141,8 g vörösszínű olaj, 91 %) nagyvákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 59,2 g világos sárga olaj (38 %). Forráspont: 120-130 °C/0,12-0,16 mbar. 1 -(5-Hidroxi-2-tienil)-l -hexánon 55,Og (0,216mól) l-[5-(l,l-dimetil-etoxi)-2-tienil]-1-hexanont 400 ml metanolban és 24 ml tömény hidrogén-klorid-oldatban 2,5 órán át forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követőén vákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml éterrel felvesszük és egyenként 50 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (42,4 g sötétbarna kristályos termék, 99 %) 7:3 arányú petroléter:diizopropil-éterrel digeráljuk. Kitermelés: 27 g bézsszínű kristályos termék (63 %). O.p.: 70-71 *C (diizopropil-éter/petroléter elegyéből). 4. példa 1 -[5-(2-Piridil-metoxi)-2-tienil]-l -hexánon 1.0 g (5,04 mmól) l-(5-hidroxi-2-tienil)-l-hexanont 0,75 g (4,60 mmól) 2-klór-metil-piridin-hidrokloriddal és 1,4 g (10,1 mmól) kálium-karbonáttal 20 ml vízmentes 2-butanonban, nitrogénatmoszférában 12 órán át forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és éter között megoszlatjuk. Ezután éterrel még többször extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát/aktív szén felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel digeráljuk. Kitermelés: 0,76 g színtelen kristályos termék (57 %). O.p.: 58-59 'C. 5. példa a-Pentil-5-(2-kinolil-metoxi)-tiofén-metanol 7,5 g (0,022 mól) l-[5-(2-kinolil-metoxi)-2-tienil]-1-hexanonhoz 100 ml etanolban 1,0 g (0,027 mól) nátrium-[tetrahidro-borát(ÜI)]-mat adunk és a reakcióelegyet 40 percen át forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vízzel hígítjuk és egyenként 50 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 6,5 g színtelen kristályos termék (86 %). O.p.: 87-90 *C (etanolból). 6. példa 4-(2-Kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil-észter 4,70 g (29,7 mmól) 4-hidroxi-2-tiofénkarbonsavmetil-észtert, 5,28 g (29,7 mmól) 2-klór-metil-kinolint és 4,11 g (29,7 mmól) kálium-karbonátot 150 ml vízmentes 2-butanonban, nitrogénatmoszférában 10 órán át forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően bepároljuk és a maradékot telített nátrium-klorid-oldat és metilén-klorid között megoszlatjuk. A vizes fázist egyenként 80 ml metilén-kloriddal még háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát/aktív szén felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot (8,87 g vöröses színű kristályos termék, 100 %), metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 4,98 g színtelen kristályos termék (56 %). O.p.: 123-124 *C. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 4-Hidroxi-2-tiofénkarbonsav-metil-észter 50.0 g (0,347 mól) 4-hidroxi-2-tiofénkarbonsavat és 58,3 g (0,694 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 900 ml vízmentes 2-butanonban, nitrogénatmoszférában forrásig melegítünk és 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 43,7 g (0,347 mól) dimetil-szulfátot. Ezután még 2,5 órán keresztül forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot telített nátrium-karbonát-oldat és éter között megoszlatjuk. A vizes fázist egyenként 80 ml éterrel még ötször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát/aktív szén felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kitermelés: 49,6 g sárgás kristályos termék (90 %). O.p.: 84-85 *C (diizopropil-éter/petroléter elegyéből). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
