200603. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált kinoxalinil-imidazolidin-2,4-dionok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200603 B 2 például dioxánban vagy dimetoxi-etánban; alkoholokban, például etanolban, metanolban vagy metoxi-etanolban; vagy ezen oldószerek vízzel készített elegyében reagáltatjuk 1,5-3 ekvivalens cianid felesleggel és 2-5 ekvivalens ammónium-karbonát felesleggel. A (II) általános képletű karbonil-kinoxalinokat, amennyiben az irodalomban nem szerepelnek, lásd például J. Francis és társai, Biochem. J. 63, (1956), 455, megfelelően szubsztituált fenilén-diaminok 1,2- -dikarbonil-vegyületekkel, 1,2,3-trikarbonil-vegyületekkel vagy ezek szintézis ekvivalenseivel kondenzálva állíthatjuk elő. A b) eljárás bizonyos esetekben kedvezőbb lehet az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Ez abból áll, hogy először az ismert (III) általános képletű vegyületből (lásd például F. Mayer és társai, Chem. Bér. 56, 1932, 1295) felépítjük az imidazolidin-gyűrűrendszert, majd ezt követően megfelelő (Vü) általános képletű dikarbonil-komponenssel, például hexán-3,4-dionnal kinoxalinná kondenzáljuk. A farmakológiailag elfogadható sók előállításához szükséges bázisok olyanok, amelyek savas imidazolidin-dionnal nem toxikus sókat képeznek. Ehhez a sók kationjainak kell nem-toxikusnak lenni az adagolt dózis felső határán túlmenően. Ilyenek a nátrium-, kálium- és magnéziumionok például. A sók előállítása például úgy történhet, hogy egy (I) általános képletű imidazolidin-diont a kívánt farmakológiailag elfogadható kation vizes oldatával kezeljük és a kapott oldatot előnyösen csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, és aldóz-reduktáz inhibitorokként a gyógyászatban a krónikus diabetikus komplikációk megakadályozására alkalmazhatók. Ilyenek például a szürkehályog, a retinabetegségek, a perifériás neuropátia, a vesebaj, a mikroangioapátia és a késleltetett szaruhártya hámújraképződés [P. F. Kador és társai, J. Med. Chem. 28, (1985), 841], Az anyagok igen jó aldóz-reduktáz gátló hatással rendelkeznek. A találmány szerint előállított vegyületek hatását krónikus diabetikus komplikációk kezelésére úgy határozzuk meg, hogy az alábbi biológiai és/vagy farmakológiái tesztek egyikét vagy ezekből többet milyen sikerrel elégítenek ki: 1. Elválasztott aldóz-reduktált enzim-aktivitásának in vitro gátlása; 2. Szorbit-akkumuláció in vitro gátlása eritrocitákban normális vagy sztreptozotocin-diabetikus patkányok lencséjében vagy isiászidegében; 3. Sztreptozotocin-diabetikus patkányok megnövelt szorbittükrének csökkentése in vivo; 4. A galaktitképződés megakadályozása vagy gátlása galaktozémiás patkányok vagy kutyák lencséiben; 5. Galaktozémiás és diabetikus patkányok és kutyák hályogképződésének gátlása és lencsehomályosodásának csökkentése; 6. Diabetikus kísérleti állatok idegvezeték sebességének normalizálása; 7. Diabetikus kísérleti állatok alapmembrán-vastagodásának megakadályozása. A tesztmódszereket lényegében a fenti irodalomban megtalálhatjuk. Néhány találmány szerint előállított vegyület több tesztben nagyhatásúnak bizonyult. 1. teszt Enzimaktivitás in vitro gátlása (patkánymájenzim-készítmény) Az aldóz-reduktáz gátlási értékeket néhány találmány szerint előállított vegyület esetében az 1. táblázatban foglaltuk össze. Az IC50 (Ji/1) a vegyületnek azt a moláris koncentrációját jelöli, amely 50 %-os gátláshoz szükséges. 1. táblázat Példaszám IC50 (p/1) 2 1,2 x IO'6 18 2,8 x ICH 19 7,3 x IO 6 20 3,6 x 10"7 21 1,5 x 10'4 22 4,4 x IO-4 23 1,4 x 10"5 26 2,8 x IO-4 33 2,7 x IO 9 2. teszt Szorbit-akkumuláció in vitro gátlása (normális patkányok szövete) 3 Jimól/l koncentrációnál néhány találmány szerint előállított vegyületre a 2. táblázatban állítottuk össze a gátlási értékeket. 2. táblázat Példaszám Ideg (%) Eritrociták (%) 2-30 18-39-10 20-29 21-38-26 23-65-21 33-30-26 3. teszt Megemelkedett szorbittükör süllyedése Például a 3. táblázatban felsorolt anyagok orális adagolása tilóz-szuszpenzióban (vízben oldható cellulóz-éter szuszpenziója) sztreptozotocin-diabetikus patkányoknak a kezeletlen kontrollállatokkal összhasonlítva erős csökkenést idéz elő eritrocitákban és az idegszövetben a szorbitakkumulációban. 3. táblázat Példa szerinti Dózis Szorbittartalom 5 óra múlva vegyület eritrocitákban és idegszövetben 2 25 mg/kg-57 %-22% 23 25 mg/kg-72%-83% 25 25 mg/kg-66%-70% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
