200603. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált kinoxalinil-imidazolidin-2,4-dionok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200603 B 2 Farmakolőgiai hatásuk alapján az (I) általános képletű vegyületeket és bázisos sóikat gyógyszerként, különösen aldóz-reduktáz gátlására lehet alkalmazni. A találmány szerint tehát (I) általános képletei vegyületeket mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket is előállítunk. Az új vegyületeket és sóikat fiziológiailag elfogadható hordozóanyagokkal és segédanyagokkal együtt alkalmazhatjuk gyógyszerkészítményként Erre a célra enterálisan (0,5-5) mg/kg naponta, előnyösen 0,5-2,5 mg/kg naponta, vagy parenterálisan 0,005-0,5 mg/kg naponta, előnyösen 0,05-0,25 mg/kg naponta adagolhatok. A dózist súlyosabb esetekben megnövelhetjük, sok esetben azonban már igen kis dózisok is elegendők. Az (I) általános képletű hatóanyagokat helyben is alkalmazhatjuk megfelelő szemcseppként alkalmazható oldat formájában, hogyha szembetegségről van szó. A találmány szerint tehát olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek (I) általános képletű vegyületet vagy sóját fiziológiailag elfogadható hordozóban tartalmazzák és ezeket az elegyeket megfelelő kezelési formává alakítjuk. Orális adagolásnál az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő segédanyagokkal összekeverjük és szokásos módon alakítjuk például tablettává, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá. Inert hordozóként használhatunk például magnézium-karbonátot, tejcukrot vagy kukoricakeményítőt. A tablettáknál az előállítás történhet száraz vagy nedves granulátum formájában. Olajos oldószerként vagy hordozóként növényi vagy ásványi olajokat használhatunk, például napraforgóolajat, olívaolajat vagy paraffinolajat. Parenterális alkalmazáshoz a hatóanyagokat vagy fiziológiailag elfogadható sóit szerves vagy szervetlen bázisokkal, például trietanol-aminnal, ciklohexil-aminnal, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal összekeverjük és a szokásos anyagokban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Oldószerként intravénás adagolásnál, például vizet vagy fiziológiai konyhasóoldatot használunk, melyeket további adalékokkal, például alkohollal, például propán-diollal vagy glicerinnel, cukoroldatokkal, például glükózzal vagy mannittal készíthető ki. A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük: 1. példa 5-(2’,3’-dimetil-kinoxalin-6’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion 3,67 g (18,3 mmól) 2,3-dimetil-6-acetil-kinoxalin, 1,79 (27,5 mmól) kálium-cianid és 7,05 g (73,3 mmól) ammónium-karbonát 20 ml etanol és víz 3:1 arányú elegyével készített elegyét autoklávban 10 óra hosszat melegítjük 90 'C-on. Lehűtés után az elegyet bepároljuk, vízzel hígítjuk és keverés és jeges hűtés közben félig koncentrált sósavval semlegesítjük. A kivált szilárd anyagot elválasztjuk, metanol és víz elegyében feloldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, leszívatjuk és bepároljuk. A terméket dietil-éter hozzáadásával kristályosítjuk ki. O.p.: 198-200 ”C. 2. példa 5-(2 ’ ,3 ’ -dietil-kinoxalin-6’ -il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion 11,9 g (0,05 mól) 2,3-dietil-6-acetil-kinoxalin, 4,90 (0,075 mól) kálium-cianid és 19,2 g (0,20 mól) ammónium-karbonát elegyét 100 ml etanol és víz 3:1 arányú elegyében melegítjük autoklávban 10 óra hosszat 90 *C-on. Lehűtés után a keletkezett csapadékot kevés vízzel feloldjuk és az alkoholt vákuumban nagyrészt lepároljuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. O.p.: 212-213 *C. 3. példa 5-(2\3’-di-n-pentil-kinoxalin-6’-il)-5-metil-imidazolin-2,4-dion A 2. példa szerint 6-acetil-2,3-di-n-pentil-kinoxalinből állítjuk elő. O.p.: 153-155 °C. 4. példa 5-(2’,3’-diizopropil-kinoxalin-6’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion) A 2. példának megfelelően 6-acetil-2,3-diizopropil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 210-212 ’C. 5. példa 5-(2’,3’-dietil-7,-metil-kinoxalin-6,-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion A 2. példa analógiájára 6-acetil-2,3-dietil-7-metil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 228-229 'C. 6. példa 5-metil-(r,2’,3\4’-tetrahidrofenazin-7’-il)-imidazolidin-2,4-dion A 2. példa szerint 7-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-fenazinból -állítjuk elő. O.p.: 196-202 ’C. 7. példa 5-[2’,3’-(difurán-2”-il)-kinoxalin-6’-il]-5-metil-imidazolidin-2,4-dion A 2. példa szerint 6-acetil-2,3-(difurán-2’-il)-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 265 *C (bomlik). 8. példa 5- (2’,3’-difenil-kinoxalin-6’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion 6- acetil-2,3-difenil-kinoxalinból állítjuk elő a 2. példa szerint. O.p.: 316 "C (bomlik). 9. példa 5-metil-5-(2’-fenil-kinoxalin-6’-il)-imidazolidin-2, 4-dion A 2. példa analógiájára 6-acetil-2-fenil-kinoxaIinból állítjuk elő. O.p.: 269-271 *C. 10. példa 5-(2’,3’-dietil-kinoxalin-5’-il)-5-metil-imidazolidin-2,4-dion A 2. példa szerint 5-acetil-2,3-dietil-kinoxalinból állítjuk elő. O.p.: 216-217 *C. 11. példa 5-metil-5-(2\3 ’ -pentametilén-kinoxalin-5 ’-il)-imidazolidin-2,4-dion 5-acetil-2,3-pentametilén-kinoxalinból állítjuk elő a 2. példa szerint O.p.: 296-298 *C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
