200603. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált kinoxalinil-imidazolidin-2,4-dionok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200603 B 2 A találmány tárgya eljárás szubsztituált kinoxalil-imidazolidin-2,4-dionok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A Diabetes mellitus gyógyításánál mindeddig lényegében olyan anyagokat alkalmaztak, amelyek a vércukorszintet és az inzulintükröt normalizálják. Újabban a krónikus diabetikus károk és utókomplikációk befolyásolására alkalmas vegyületeket használnak. Ezekhez tartozik a diabetikus neuropátia, a mikroangiopátria, elsődlegesen a retinabetegség és a vesebaj, valamint a hályogképződés. Az újabb kutatások eredményeképpen az aldóz-reduktázt enzim inhibitorait lehet ilyen betegségek kezelésére alkalmazni. Az eddig ismert legerősebben ható aldóz-reduktázt inhibitorok közé tartoznak a spiro-kapcsolású imidazolidin-dionok (P. E Kador, J. H. Konoshita és N. E. Sharpless, J. Med. Chem. 28, 1985, 841). Meglepő módon azt találtuk, hogy megfelelő szubsztituált kinoxalil-imidazolidin-dionok erősen gátolják az aldóz-reduktázt és ezáltal krónikus cukorbetegségek kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerint (I) általános képletű 5-kinoxalil-imidazolidin-2,4-dionokat és fiziológiailag elfogadható sóikat állítjuk elő - ahol- a kinoxalil gyűrűrendszer a 2\ 3’, 5’, 6’, T vagy 8’ helyzeteken keresztül kapcsolódik az imidazolidin-dionnal, R1 és R2 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, 1-5 halogénatomot tartalmazó halogén-(l-4 szénatomos)-alkil-, amino- vagy hidroxilcsoport; R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, furilvagy tienilcsoport; R- 1-5 szénatomos alkil-, vagy fenilcsoport, R3 és R5 vagy R4 és R5 abban az esetben, ha az A gyűrű szubsztituált az imidazolidin-dionnal, akkor együtt adott esetben 2 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált -(CH2)3-csoportot képezhet, vagy R3 és R4 abban az esetben, ha a B gyűrű szubsztituált az imidazolidin-dionnal, akkor együtt -(CH2)m-csoportot képezhet, ahol m értéke 3, 4 vagy 5. Ha az imidazolidin-dion-gyűrű az A gyűrűvel kapcsolódik, akkor R3 és R4 közül az egyiket pótolja. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek - ahol i) a kinoxalin-gyűrűrendszer a 2’ vagy 3’ helyzetekben kapcsolódik a imidazolidin-dion-gyűrűhöz, és R1 és R2 a 6’ illetve a T helyzetekben van és jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, 1-5 halogénatomos halogén-(l-4 szénatomos)-alkil-, amino- vagy hidroxilcsoport, és R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, furil-, tienilcsoportot jelent, és R5 jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R5 illetve R4 és R5 együtt adott esetben két 1-4 szénatomos alkjlcsoporttal szubsztituált -(CH2)3-csoportot képez, ii) a kinoxalin-rendszer az 5’, 6’ vagy T helyzetekben kapcsolódik az imidazolidin-dionhoz, és R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenilcsoport, tienil- vagy furilcsoport, Rl jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R5 jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 -(CH2)m-csoportot képez - ahol m értéke 3, 4 vagy 5, valamint előnyösek ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható bázisos sói is. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik - ahol- a kinoxalin-gyűrűrendszer i) esetben a T vagy 3’ helyzetben, vagy ii) esetben a 6’ vagy T helyzetben kapcsolódik az imidazolidin-dion-részszerkezethez;- az i) esetben az R1 és R2 szubsztituens a 6’ vagy 7’ helyzetben van és jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom, trifluoimetil-, amino- vagy hidroxilcsoport, és R3 vagy R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, és R5 jelentése fenilcsoport vagy metilcsoport, vagy R3 és R5 vagy R4 és R5 együtt adott esetben 2 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált -(CH2)3-csoportot képez, úgy hogy egy annellált hattagú gyűrű keletkezik;- és ii) esetben az R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, furil- vagy tienilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és R5 jelentése fenilcsoport vagy metilcsoport, vagy R3 és R4 együtt -(CH2)4-csoportot képez, úgy hogy a kinolin-gyűrűhöz annellált 6-tagú gyűrű keletkezik. Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag inaktív vagy enantiomer tiszta formában fordulhatnak elő. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű karbonil-vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - cianiddal, előnyösen alkáli- és alkáliföldfém-cianiddal és ammónium-karbonáttal reagáltatunk, vagy b) egy (Hl) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2 és R5 jelentése a fenti - benzilaminnal (IV) általános képletű vegyületté reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet cianiddal, előnyösen alkáli- vagy alkáliföldfém-cianiddal és ammónium-karbonáttal (V) általános képletű vegyületté reagáltatunk, és a kapott vegyületet katalizátor jelenlétében (VI) általános képletű vegyületté redukáljuk, majd ezt követően egy (VII) általános képletű dikarbonil-vegyülettel (I) általános képletű vegyületté alakítjuk - ahol R* jelentése hidrogénatom, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti és az imidazolidin-dion-gyűrű a kinoxalin 6-os helyzetéhez kapcsolódik, és a kapott terméket kívánt esetben bázissal fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. Az a) eljárás szerinti szintézisnél előnyösen atmoszférikus nyomáson vagy autoklávban 50-160 *C közötti hőmérsékleten és 1-80 óra közötti reakcióidő alatt dolgozunk. Bár a reagensek egymáshoz viszonyított mennyisége bizonyos határokon belül változtatható, előnyösen legalább egy kis feleslegben használjuk a cián időt és az ammónium-karbonátot a karbonil-komponensre vonatkoztatva, hogy jó termelést érjünk el. A (II) általános képletű karbonil-vegyületet célszerűen alkalmas oldószerekben, például éterekben, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
