200601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxoprosztaciklin-származékok ellőállítására
1 HU 200601 B 2 61) A 6k) példa szerinti vegyidet metilésztere A 3k) példa szerint járunk el és így 670 mg metilésztert kapunk a 6k) példa szerint előállított prosztántriénsavból kiindulva. 6m) 5-jód-5,6-dihidro-18,19-didehidro-ll ,15- -bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-19-klórprosztaciklin-metilészter 25,5 ml vizet és 1,53 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk 670 mg 61) példa szerint előállított metilészterhez és az elegyet 0 °C-ra hútjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 649 mg jód 21 ml éterrel készített oldatát. A hozzáadást a hűtött oldathoz 10 perc alatt hajtjuk végre és az elegyet 0 “C-on 4 óra hosszat keverjük. A vizes fázist elkülönítjük az éteres oldattól és az éteres fázist 5 %-os nátriumtioszulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel, utána nátriumszulfát felett szántjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán/11-20 % etilacetát-elegyben. Ily módon 757 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2950, 1750, 1440, 1030, 980/cm. 6n) 18,19-didehidro-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2- -iloxi)-19-klórprosztaciklin-metilészter 1,4 ml diazobicikloundecént hozzáadunk 750 mg 6m) példa szerint előállított jódéter 7,0 ml abszolút benzollal készített oldatához és az elegyet 50 °C-on keverjük argongáz légkörben 2 óra hosszat. Az oldatot ezután éterrel hígítjuk és vízzel ötször mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 602 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm. 7. példa 19-klór-18,19-didchidro-7-oxoprosztaciklin-metilészter 480 mg 6. példa szerinti bisz-tetrahidropiraniléter 20 ml (65:35:10 arányú) jégecet/tetrahidrofurán/víz eleggyel készített oldatát argongáz légkörben 15 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután etilacetáttal hígítjuk és egymás után mossuk telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagél felett kromatografáljuk hexán/30-50 % aceton-elegyben. Ily módon 292 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3450, 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370/cm. 8. példa 19-klór-18,19-didehidro-7-oxoprosztaciklin 200 mg 7. példa szerint előállított diói 2,5 ml metanolos káliumhidroxiddal (1,94 g káliumhidroxid 12,9 ml víz és 64,6 ml metanol elegyében oldva) készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 3 óra hosszat. Ezután 10 ml vizet adunk az oldathoz és az elegyet éterrel tisztítjuk. Az éteres fázist elöntjük, a vizes fázist pedig megsavanyítjuk (4,5 pH-ra) 10 %-os citromsav-oldattal, majd egymás után extraháljuk kétszer kloroform/5 % etanol-eleggyel és egyszer etilacetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 189 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3400 (sáv), 2950, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm. 9. példa 11.15- bisz(0-2-tetrahidropiranil)-18,19-tetradehidroprosztaciklin-metilészter 130 mg kálium-terc-butoxidot hozzáadunk 581 mg 6n) példa szerint előállított prosztaciklin-származék 3,5 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 3 óra hosszat. Ezután jeget adunk az oldathoz és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az 530 mg maradékot minden további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. IR: 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm. 10. példa 11.15- bisz( 0-2-tetrahidropiranil)-18,l 9-tetradehidro-7-oxoprosztaciklin-metilészter Az 1. példában leírt módon dolgozunk és így 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk 520 mg 9. példa szerint előállított acetilénszármazékból. IR: 2950, 1740, 1715, 1665, 1440, 1370, 1050, 975/cm. 11. példa 7-0X0-18,19-tetradehidroprosztaciklin-metilészter A 7. példában megadott módon dolgozunk és így 65 mg cím szerinti vegyületet kapunk 110 mg 10. példa szerint előállított 7-keto-származékból. IR: 3450, 2950, 1740, 1715, 1665, 1440, 1370/cm. 12. példa 7-oxo-18,19-tetradehidroprosztaáklin A 8. példában leírt módon járunk el és így 57 mg cím szerinti vegyületet kapunk 65 mg 11. példa szerint előállított metilészterből. IR: 3400 (sáv), 2950, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm. 13. példa 11,15-bisz(0-2-tetrahidropiranil)-19-klór-18,19-didehidro-16-metil-7-oxoprosztaciklin-metiIészter Az 1. példában megadott módon járunk el és így 235 mg cím szerinti vegyületet kapunk 650 mg 16-metil-18,19-didehidro-11,15-bisz(tetrahidropiran-2- -iloxi)-19-klórprosztaciklinmetilészterből. IR: 2950, 1740, 1710, 1670, 1440, 1370, 1050, 980/cm. A 13. példánál használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő. 13a) 3-klór-2-butenilmetilmalonsav-etilészter (2-etoxikarbonil-2-metil-5-klór-4-hexénsav-metilészter) A 6a) példa szerint dolgozunk és így 85 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 105-112 “C (0,5 mmHg) forráspontú, 66,5 g cisz-transz-l,3-diklór-2- -buténből és 87 g metilmalonsav-dietilészterből. 13b) 16-metil-18,19-didehidro-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l9-klórprosztaciklin-metilészter A 6b)-ón) példák szerint járunk el és így 720 mg cím szerinti vegyületet kapunk 13a) példa szerint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
