200601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxoprosztaciklin-származékok ellőállítására
1 HU 200601 B 2 töményítjük, a maradékot pedig desztilláljuk. Ily módon 76 g cím szerinti vegyületet kapunk. Fp. 100-108 ’C (0,5 Hgmm). 6b) 3-klór-2-butenilmaIonsav 19,4 g káliumhidroxidot hozzáadunk 24,87 g 6a) példában leírt diésztert 50 ml etanollal készített oldatához 25 ml víz hozzáadása közben és az elegyet 35 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 25 ml vízben oldjuk és jéggel való hűtés közben tömény hidrogénklorid-oldatot csepegtetünk a oldathoz 1-es pH-eléréséig. A vizes fázist 100-100 ml éterrel ötször extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot benzolból átkristályosítjuk. Ily módon 15,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 95-97 "C. 6c) 5-klór-4-hexénsav Egy desztilláló készülékben 15 g 6b) példa szerint előállított dikarbonsavat a 3d) példában leírt módon dekarboxilezünk. A maradékot vákuumban desztilláljuk és így 10,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Fp. 129-130 *C (13 Hgmm). 6d) 5-klór-4-hexénsav-metilészter Kis feleslegben éteres diazometán-oldatot hozzáadunk 10,4 g 6c) példa szerinti karobonsav oldatához. A reakcióoldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot desztilláljuk. Ily módon 10,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Fp. 87-89 ’C (18 Hgmm). 6e) 6-klór-2-oxohept-5-énfoszfonsav-dimetilészter 21,8 ml (2,2 mólos hexános) n-butillítium-oldatot -65 °C-on cseppenként hozzáadunk 5,58 g metánfoszfonsav-dimetilészter 160 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 15 percig. Ezután 4,05 g 6d) példa szerint előállított metilészter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és az egészet -65 ‘C-on keverjük 1 óra hosszat. Az oldatot -10 °C-ra melegítjük, 2,80 ml ecetsavat adunk hozzá és az elegyet betöményítjük. A maradékot megosztjuk éter és víz között, az éteres fázist elkülönítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjüfc. A maradékot golyóshűtőben való desztillálássaí tisztítjuk. Ily módon 4,23 g cím szerinti vegyületet kapunk. (fürdőhőmérséklet 180-185 ‘C, 1,5 torr) 60 (IS,5R,6R,7R)-6-[(lE,6Z)-3-oxo-7-klór-l ,6- -oktadienil}-7-benzoUoxi-2-oxahkildo[3.3.0]oktan-3-on 720 mg nátríumhidríd (50 %-os olajos szuszpenzió) 85 ml abszolút dímetoxietánna! készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 4.2 g 6e) példa szerint előállított foszfonátot 15 ml dimetoxietánban oldva és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 2 óra hosszat. Ezután 3,62 g (lS,5R,6R,7R)-6-formil-7-benzoiloxi-2- -oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on (J. Am. Chem. Soc., 96, 5865 (1974)] 45 ml dimetoxietánnal készített oldatát -20 ’C-on hozzáadjuk az elegyhez és az egészet szobahőmérsékleten keverjük további 2 óra hosszat. Az oldatot ezután ecetsavval semlegesítjük, éterrel hígítjuk és 4 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 3,80 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. IR: 2950, 1770, 1720, 1700, 1640, 1460, 1280, 1160, 1115, 715/cm. 6g) (lS3R,6R,7R)-6-[(lE,6Z)-(3S)-3-hidroxi-7- -klór-1,6-oktadienil]-7-benzoiloxi-2-oxabiciklo [33.Q}oktan-3-on 235 ml éteres cinkbórhidrid-oldatot (készítés: „Neue Methoden der Präparativen Organischen Chemie”, Vol. ÍY, 241. oldal, Vertag Chemie) 5 ’C-on hozzáadunk 3,8 g 6f) példa szerint előállított keton 230 ml dimetoxietánnal készített oldatához és az elegyet 5 óra hosszat keverjük. Ezután óvatosan vizet adunk az elegyhez, majd éterrel hígítjuk és utána telített konyhasó-oldattal együtt rázzuk. Ezt követően az éteres fázist elkülönítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (8:2 arányú) pentán/éter-elegyben. Ily módon 2,1 g a-alkoholt (3S-konfigurációjú) és utána 930 mg megfelelő ß-alkoholt (3R-konfigurációjú) kapunk. IR: 3600, 2965, 1770, 1720, 1600, 1270, 975/cm. 6h) (ISjR,6R,7R)-6-[(lE,6Z)-(3S)-3-hidroxi-7- -klór-1 6-oktadienil]-7-hidroxi-2-oxabiciklo[3.3.0] oktan-3-on 640 mg káliumhidrogénkarbonátot hozzáadunk 2,1 g 6g) példa szerint előállított a-alkohol 100 ml metanollal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 4 óra hosszat. Az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékhoz 90 ml 1 n hidrogénklorid-oldatot adunk és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, majd oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 2965, 1770, 975/cm. 6i) (lS3R,6R,7R)-6-[(1E,6Z)~(3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-7-klór-1,6-oktadienil]-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2-oxabiciklo[3 3,0]oktan-3-on 756 mg dihidropirán és 5,5 mg p-toluolszulfonsav elegyét hozzáadjuk 1,20 g 6h) példa szerint előállított diói 21 ml metilénkloriddal készített oldathoz és az elegyet 0 C°-on 30 percig keverjük. Az elegyet ezután metilénkloriddal hígítjuk és utána extraháljuk oly módon, hogy 4 %-os nátriumhidrogénkarbonát- -oldattal együtt rázzuk. Ezután a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 1,85 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 2950, 1768, 976/cm. 6j) (2RS, 3aR,4RJR,6aS)-4-[(lE,6Z)-(3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-7-klór-l,6-oktadienil]-2-hidroxi-5- -(tetrahidropiran-2-iloxi)-perhidrociklopenta[b]furán A 3i) példa szerint járunk el és így 1,79 g cím szerinti vegyületet kapunk 1,85 g 6i) példa szerint előállított laktonból. 6k)(5Z,I3E,I8Z)-(8R,9S,IIR,I2R,I5S)-9-hidroxi-II ,I5-bisz( tetrahidropiran-2dloxi)-l 9-klórprosztatriénsav A 3j) példa szerint dolgozunk és így 690 mg cím szerinti vegyületet kapunk 1,75 g 6j) példa szerint előállított laktolból. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
