200599. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1-alkiltio-1-metilamino-2-nitroetilén vegyületek előállítására
1 HU 200599 A 2 A találmány tárgya eljárás 1-alkiltio-l-metilamino-2-nitroetilén vegyületek előállítására. Ezek a vegyületek mint gyógyszerintermedierek használatosak, olyan hisztamin H2-receptor antagonista hatóanyagok előállításához, melyek -NHC(=CHN02)NHCH3 végcsoportot tartalmaznak, mint pl. a ranitidin. A találmány tárgyához kapcsolódó szakirodalomban korábban közzétett eljárások lényege metilaminnal kiváltott helyettesítés 1,1-bisz-alkiltio-2-nitroetilén szubsztrátumon. (pl. GB 1421792 sz. szabadalmi leírás.) Mivel a reakció nem szelektív, a végtermék - nehezen eltávolítható szennyezőként - bisz-aminált mellékterméket és reagálatlan kiindulási anyagot is tartalmaz. A hozam 30-40 %. Az eljárást számos szabadalmi leírás tartalmazza, ill. hivatkozik rá. (pl. US 3953460., US 4002759., US 4277485.) Egy előnyösebb eljárás alapja a nitrometán erős bázis hatására, in situ képződő anionjának addíciója metilizotiocianátra. Az addíció termékéből a célvegyület a megfelelő alkilezőszerrel való alkilezéssel nyerhető. A szakirodalomban a nitrometán és a metilizotiocianát reakciójának sikeres megvalósításáról - eddig - egyetlen közlemény számol be, a GB 2160204. sz. szabadalmi leírás. A nagy-britanniai szabadalmi leírás lényege, hogy a nitrometán erős bázis hatására in situ képződő anionja és a metilizotiocianát a kívánt termék irányában és megfelelő hozammal reagál dimetilszulfoxid oldószerben, melyet vízzel együtt használnak. Az eljárással elérhető hozam a példák szerint átlagosan 50 %. A leírás az addíciós termék elkülönítéséről és azonosításáról nem tesz említést. A jelen találmány célja - a nitrometán és a metilizotiocianát reakciójának előnyösebb megvalósításán keresztül - ipari méretnövelésre alkalmas, az eddigieknél gazdaságosabban, biztonságosabban kivitelezhető eljárás az l-alkiltio-l-metilamino-2-nitroetilén vegyületek előállítására. Kísérleteink szerint a nitrometán és a metilizotiocianát reakciójának egyik feltétele a reakcióközeg helyes megválasztása. A GB 2160204 sz. szabadalmi leírás példáinak reprodukálása közben azt tapasztaltuk, hogy víz jelenléte a reakcióközegben nemkívánatos melléktermékek képződését segíti elő, a célvegyület kisebb hozammal és szennyezettebben nyerhető ki. Víz jelenlétében a legnagyobb mennyiségben képződő mellékterméket elkülönítettük és N-metil-ditiokarbaminsav-metilészterként azonosítottuk. Vizsgálataink szerint a reakció során képződő N-metil-ditiokarbaminsav-metilészter mennyisége a jelenlevő víz mennyiségének is függvénye, melyet a következő táblázatban mutatunk be. Vizsgálatainkat 250 ml dimetilszulfoxidban, 0,25 mólos beméréssel végeztük. Az N-metil-ditiokarbaminsav-metilészter melléktermék és az l-metiltio-l-metilamino-2-nitroetilén termék mennyiségét a reakcióelegyben HPLC-s módszerrel határoztuk meg. víz a reakcióelegyben m/m % melléktermék g/1 termék konverzió % 1 2,5 56,2 3 5,1 49,4 5 8,7 46,3 7 13,1 42,8 1 A találmány a fent bemutatott felismerésen alapszik, vagyis azon, hogy a reakcióközegben bármely formában jelenlevő víz szolvatációs tulajdonságai és erősen protikus jellege miatt a célvegyület előállítása vonatkozásában károsan hat. Ezt a felismerést alkalmazva a reakciót úgy valósítottuk meg, hogy vizet nem vittünk a rendszerbe, továbbá gondoskodtunk a keletkező víz megkötéséről is. Ezzel a konverzió mintegy 25 %-kal nőtt, átlagosan 80,2 %, továbbá N-metil-ditiokarbaminsav-metilészter a reakciót gondosan vezetve nem képződött. Az l-alkiltio-l-metilamino-2-nitroetilén vegyületek jelen találmány szerinti előállítása úgy történik, hogy a nitrometán és a metilizotiocianát együttes oldatát adagoljuk az erős bázishoz (alkálihidroxidok) vízmentes dimetilszulfoxidban, vízmegkötőszer jelenlétében, majd a vízmegkötőszertől elválasztott reakcióelegyet a megfelelő alkilezőszerrel (alkilhalogenidek, dialkilszulfátok) alkilezzük. Vízmegkötőszeiként szilárd alkálihidroxidok, nagykapacitású iners szervetlen sók (vízmentes nátriumszulfát, magnéziumszulfát stb.), molekulaszűrők használhatók. Előnyösen vízmegkötőszerként és erős bázisként egyaránt szilárd káliumhidroxidot használunk. Az alkilezőszer előnyösen dimetilszulfát. Az eljárás során a reakcióelegy hőmérsékletét 10 és 30 ’C között, előnyösen szobahőmérsékleten tartjuk. A termék kinyerése a reakcióelegyből történhet extrakcióval, az oldószer eltávolítását követő kristályosítással vagy egyszerű vizes hígítás hatására történő kristályosítással. Az előnyösen a reakcióelegy vizes hígításával kinyert 1-metiltio-l-metilamino-2-nitroetilén termék olvadáspontja átlagosan 113-117 °C, tisztasága HPLC-s vizsgálatok szerint átlagosan 99 %. A jelen találmány szerinti eljárással az 1-alkiltio-l-metilamino-2-nitroetilén vegyületek a szakirodalomban fellelhető legjobb eljáráshoz képest jelentősen nagyobb hozammal állíthatók elő. A hozam javulásának köszönhetően a reakció során számban és mennyiségben is kevesebb melléktermék képződik, így a termék egyszerűbben, nagy tisztaságban nyerhető ki. Az eljárással biztosított a reaktánsok (nitrometán, bázis, metilizotiocianát) egyidejű jelenléte, ezáltal a bázikus közegben robbanásveszélyes nitrometán azonnali elreagálása, ennek köszönhetően méretnövelése biztonságosan megvalósítható. Az eljárás szemléltetésére mutatjuk be az alábbi néhány példát az oltalmi kör korlátozása nélkül. Mivel az etilszármazék újonnan előállított vegyület, így ott a szerkezetre jellemző infravörös színképsávok helyét és relatív intenzitását is megadtuk. 1. példa 1 -metiltio-1 -metilamino-2-nitroetilén 50 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk 18,25 g (0,25 mól) metilizotiocianátot és 15,25 g (0,25 mól) nitrometánt. Ezt az oldatot adagoljuk 15-20 °C-on 200 ml vízmentes dimetilszulfoxid, 25 g 5 A-s molekulaszűrő és 14,00 g (0,25 mól) elporított káliumhidroxid keverékéhez. Az adagolás után tovább kevertetjük az elegyet egy órán át, majd 35,5 g (0,25 mól) metiljodiddal metilezünk 20-25 °C hőmérsékleten kb. 45 perc alatt. Metilezés után még 30 percig folytatjuk a keverést ugyanazon a hőmérsékleten, majd a kész reakcióelegyhez 300 mi hideg vizet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
