200597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes hatású szulfonil-karbamid-származékok előállítására
HU 200597 B 3 4 letesen végbemegy. Az (I) általános képletű vegyületelc egy másik preferált előállítási módja magába foglalja a (IV) általános képletű szulfonamidnak egy (VTII) általános képletű alldl-haloformáttal való reakcióját a (VI) általá- S nos képletű karbamát előállítása céljából, melyet azután a (III) általános képletű anilinnel reagáltatva a megfelelő (I) általános képletű vegyűlethez jutunk /(A) reakcióegyenlet/, ahol X jelentése brómatom vagy klóratom és 10 R.3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport A (IV) általános képletű vegyiilet átállítása a (VI) általános képletű vegyületté általánosan inert oldószerben, például acetonban vagy metil-etil-ketonban; savmegkötő szer, például alkálifém-karbonát, példá- IS ul kálium-karbonát jelenlétében történhet Általában a haloformátot moláris fölöslegben alkalmazzuk, jóllehet a reakció más arányokkal is lejátszódik, és a reakcióelegy hőmérsékletét kb. 30 "C-ról a refluxálás hőmérsékletére emelve 1-6 óra alatt a kívánt (VI) ál- 20 talános képletű intermedierhez jutunk. Ezt azután a (II) általános képletű anilinnel egy inert magas forráspontú oldószerben, mint amilyen a dioxán, toluol • vagy diglim kb. 50 *C-iól az elegy refluxhőmérsékletéig emelve a hőmérsékletet a kívánt termékhez ju- 25 tünk. A találmány tárgya tehát eljárás a korábbiakban definiált (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű vegyületet, ahol 30 Y jelentése -NH2 vagy -NCO csoport és Rl és R2 jelentése a korábbiaknak megfelelő, a (2) általános képletű szulfonil vegyül ettel, ahol X jelentbe -NCO; -N2 vagy -NH-COOR3 csoportok, melyben 35 R3 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport és A és D jelentése a korábbiaknak megfelelő—reagáltatunk, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése -NCO vagy NHCOOR3 csoportok, akkor 40 Y jelentése -NH2 csoport, és ha X jelentése NH2 csoport, akkor Y jelentése -NCO csoport A (II), (III), (IV) és (V) általános képletű intermedierek és minden egyéb, az előállítás egyéb eljárása- 45 ihoz szükséges reagens, vagy a kereskedelemben kapható, vagy az irodalomból ismert, vagy az irodalomban leírt eljárásokkal előállítható. A (IV) általános képletű vegyület egyes intermedieijei, különösen azok, amelyekben AésD jelentése 50 egymástól függetlenül =0 vagy =CH2 csoport, egy megfelelően szubsztituált benzolszármazék klórszulfonálásával állíthatók elő50-130 'C-on Vilsmeier reagens alkalmazásával, melyet szulfuril-klorid és dimetil-formamidreakciójával,majdeztkövetőammó- 55 niás vagy ammónium-hidroxidos ammonolízisével állíthatunk elő. A 7. A és 8. példák ezt az eljárást mutatják be. Az alábbiakban közölt, nem korlátozó példák a találmány további illusztrálását szolgálják. 60 A 4. és 8. példák referenciapéldákként tekintendők.-indén-5-szulfonamid 300 ml acetonban oldott 93,2 g 2,3-dihidro-5-in-. denil-szulfonamidhoz490ml In nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd ehhez keverés közben 7936 g 4- - klór-fenil-izocianát 250 ml acetonban készült oldatát adagoljuk. 18 órás szobahőmérsékleten történő kevertetés után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrlethez 490 ml In sósavoldatot adunk egy finom, fehér csapadék kiválása közben. Egy liter víz hozzáadása után a szilárd terméket szűrjük, (gy 144,86 g-nyi hozammal kapjak meg a kívánt, címben megadott vegyületetOp.: 169-172 *C. Elemanalízis a C16H15CIN2O3S összegképletre: számított: C: 54,78, H: 431, N: 7,79%, talált: CC: 54,95, H: 4,43, N: 7,94%. 1. példa N-([(4-Klőr-fenil)-amino]-karbonil)-5,6,73-tetra hidro-2-naftalin-2-il-szulfonamid A címben megadott vegyület 56%-os kitermeléssel állítható elő az 1. példában megadott eljárás szerint 5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il-szulfonamid és 4- klór-fenil-izocianát reakciójával. Op.: 163-165 *C. Elemanalízis a C17H17CIN2O3S összegképletre: számított: C: 55,96, H: 4,70, N: 7,68, S: 8,79%, talált: C: 55,91, H: 4,62, N: 7,56, S: 9,00%. 3. példa N-([(4-Klór-fenil)-ammo]-karboml)-2,3-dihidro- 1 H-indén-5-szulfonamid A) [(23-dihidro-lH-indén-5-il)-szulfonil]-karbaminsav etilészter előállítása 280g kálium-karbonátot adunk 181,4 g 2,3-dihidro-5-indenil-szulfonamid 3 liter meti 1-etil-ketonban készült oldatához. A szuszpenziót 45 percig kevertetjük, miközben 98 ml klór-hangyasav-etilésztert cse pegtetünk hozzá. Egy órás szobahőmérsékleten történő kevertetés után az elegyet a refluxhőmérsékletre emelve további három óra hosszat kevertetjük. Hűtés után jégre öntjük, szűrjük, pH-ját 1-re állítjuk és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítva a kívánt, alcímben megadott intermediert nyerjük 176,2 g-os kitermeléssel Op.: 92-95 *C. Elemanalízis a C12H15NO4S összegképletre: számított: C: 53,52, H: 5,61, N: 5,20%, talált: C: 53,7631:5,71, N: 5,08%. B) N-([(4-Klór-fenil)-amino]-karbonil)-2,3-dihidro-1 H-indén-5-szulfonamid előállítása 2,69 g p[(23-dihidro-lH-indén-5-il)-szulfonil]karbaminsav-etilészter és 137 g 4-klór-anilin 50 ml dioxánban készült oldatát refluxáltatjuk 16 órán keresztül nitrogénatmoszférában. Az oldatot vízre öntjük és etil-acetáttal kiextraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk egy kristályos anyag megjelenéséig, melyet ezután toluollal pépei!tünk. Szüljük, és így nyerjük a kívánt címbeli vegyület 1,6 g-ját Op.: 175-177 *C. Elemanalízis a C16H15CIN2O3S összegképletre: számított C: 54,78, H: 431, N: 7,79%, talált C: 54,63, H: 4,47, N: 7,84%. 1. példa N-([(-Klór-fenil)-amino]-karbonil)-23-dihidro-iH 65 3
