200597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes hatású szulfonil-karbamid-származékok előállítására
HU 200597 B 4. példa N-(t(4-Klór-fcnil)-amino]-karbonil)-2t3-dihidro- 5-benzofurán-szulfonamid /Referencia példa/ A címben megadott vegyílletet 26,1%-os kitermeléssel állíthatjuk éld 2,3-dihidro-5-benzofurán-szulfonamid és 4-ldór-feil-izocianát reakciójával az 1. példában megadott eljárást követve. Op.: 190-194 •c. Elemanalízis a CisHi3ClN203S összegképletre: számított: C: 51,07, H: 3,71, N: 7,94, S: 9,07%, talált- C: 51,32, K 4,00, N: 7,73, S: 9,02%. 5. példa N-([(4-Klór-fenil)-amino] -karbonil)-2,3-dihidn>- 1 -metil- lH-indol-5-sazulfonamid A 3B. példában megadott eljárást követve a címben szereplő vegyidet 60%-os kitermeléssel állítható elő [(23-dihidro-1 -metil- lH-indol-5-il)-szulfonil]karbaminsav-etil-észtérből és 4-klór-anilinből kiindulva. Op.: 145-147 ’C. Elemanalízis aCi6HteCIN303S összegképletre: számított: c: 52,53, H: 4,41, N: 11,49, S: 8,76%, talált C: 52,78, H: 4,47, N: 11,19, S: 8,56%. 6. példa N-(t(3,4-Diklór-fenil)-amino]-karbonil)-23-dihid ro-lH-indén-5-szulfonamid 2,67 g 3,4-diklór-anilin 10 ml toluollal készített oldatát adagoljuk 3,87 g 2,3-dihidro-5-indenil-szulfonil-izocianát 20 ml toluollal készült oldatához. Hét órás kevertetés után a keletkezett csapadékot szűréssel kinyerjük, toluollal mossuk, majd szárítjuk. így 5,38 g címben szereplő vegyülethez jutunk. Op.: 155,5-158 *C. Elemanalízis aCi6Hi4&2N203S összegképletre: számított C: 49,88, H: 3,66, N: 7,27, S: 832%, talált C: 50,13, H: 334, N: 731, S: 8,05%. 7. példa N-([(4-Klór-fenil)-amino]-kaibonil)-13-benzodio xol-5-szulfonamid A) 13-benzodioxol-5-szulfonamid előállítása Egy 500 ml-es háromnyakú gömblombikba 38,7 g (032 mól) dimedl-formamidot mértünk be, majd az edény tartalmát 0 *C-ra hűtöttük. Ezután 70,18 g (032 mól) szulfuril-kloridot adtunk hozzá, majd a hőmérsékletet kb. 10 'C-on tartva 10 percig kevertettíik. A Vilsmeier reagens képződése után kb. 5 perces időtartam alatt61,06g(03 mól) 13-benzodioxolt adtunk hozzá, majd az elegyet kb 10 percig 80 ‘C-on tartottuk. Ezután a hőmérsékletet 110 'C-ra emeltük, további 5 pácig ezen az értéken tartottuk, majd 40 ‘C-ra lehűtve450 g tört jég, 200 ml víz és 200 ml kloroform elegyére öntöttük. A képződő szerves fázist dekán táltuk, majd200ml tömény ammónium-hidroxidba csepegtettük be. Az oldatot kb. 13 órát kevertettük, a szerves és szervetlen fázist elválasztottuk. A két fázis határfelületén képződő sárga szemcsés csapadékot leszűrtük, 100 ml vízzel mostuk, és éjszakán át 40 ’C-on szárítottuk, így az alcímben megadott, kívánt vegyület 26,9 g-ját nyertük ki. Op.: 158-160 *C. A tömegspektrum és az NMR spektrum egyaránt megfelelt a kívánt intermedier szerkezetének. 5 B) N-([(4-Klór-fenil)-amino]-kaibonil)-l,3-benzodioxol-5-szulfonamid előállítása A címben megadott vegyületet 75%-os kitermeléssel állítottuk elő a 7A. példában előállított intermedierből és 45-klór-fenil-izocianátból az 1. példában megadott eljárást követve. Elemanalízis a C14H11CIN2O5S összegképletre: számított: C: 47,40, H: 3,13, N: 7,90%, talált C: 4734, H: 333, N: 8,10%. TSmegspektrum (molekula ion): 51,65,91,127, 153,185,213,227. 8. példa N-([(4-Klór-fenil)-amino]-kaibonil)-23-dihidro- 1,4-benzodioxin-ó-szulfonamid /Referencia példa/ A 7 A. példában megadott eljárást követve az 1,4- benzodioxánt 1,4-benzodioxán-6-szulfonamiddá alakítottuk 34%-os kitermeléssel, majd ezt az 1. példában megadott eljárás szerint a címben szereplő szulfonilkarbamiddá konvertáltuk 66%-os kitermeléssel. Op.: 191 *C. Elemanalízis a C15H13CIN2O5S összegképletre: számított: C: 48,85, H: 335, N: 7,60%, talált: C: 4837, H: 3,75, N: 7,40%. Az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek in vivo hatásosnak bizonyultak egér-tumorokban. A vegyületek hatásossága a tesztrendszerekben számos különböző adagolási rend esetén megnyilvánult Általában a vegyületeket szájon át adagoltuk naponta egyszer vagy kétszer 8-10 napon át Az (I) általános képletű vegyületek tumor-ellenes aktivitásának bemutatására a vegyületeket 6C3HED lymphosarchomában, más néven Gardner lymphosarchomában (GLS) szenvedő állatokon próbáltuk ki. Az I. táblázat olyan különböző kísérletek eredményeit mutatja, ahol a vegyületket ebben a tumorban szenvedő egereknek adagoltuk szájon át A táblázatban az 1. oszlopban.találjuk a vegyület számát a 2. oszlopban a dózis szintet és a 3. oszlopban a tumor-növekedés gátlásának százalékos értékét Az eredmények csoportonként 10 állat átlagát mutatják egy megfelelő kontroll csoporttal összehasonlítva. I. Táblásat Az (I) általános képletű vegyületek 6C3HED lymphosarcoma-ellenes* aktivitása 6 A vegyület száma Dózis** Százalékos gátlás 1 150 30099 91 50 naponta 2x 65 75 naponta 2x 89 100 naponta 2x 93 150 naponta 2x 100 200 naponta 2x 99 300 naponta 2x 100 400 naponta 2x 100 2 150 38 300 78 4 150 71 300 94 5 150 71 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
