200594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-hidroxamátok előállítására
5 HU 200594 B 6 valamilyen bázissal, például nátrium-hidriddel és valamilyen alkil-halogeniddel reagáltatunk valamilyen inert szerves oldószer, például tetrahidrofurán és dimetll-formamld jelenlétében, így a (Vili) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R3b jelentése előnyösen fenil- vagy ckiloal kil-csoport vagy az előbb megadott egyéb R3 csoportok valamelyike — keletkeznek. Egy másik módszer szerint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (A) általános képletű benzoesavszármazék valamilyen (IX) általános képletű — amely képletben a védőcsoport Jelentése benzil-, metiltio— -metil- vagy tetrahidropiranil-csoport és hasonló; és M jelentése valamilyen alkálifématom, például lítium-, nátrium- vagy kálium-atom vagy tetrabutil-ammónium-csoport — aminsóval valamilyen inert szerves oldószerben, például dioxánban, acetonban, dimetil-formamidban vagy acetonitrilben, valamilyen aktiválószer, például (klór-hangyasav)-izobutil—észter, valamilyen szerves bázis, például trietil-amin és valamilyen inert szerves oldószer, például aceton, dioxán, dimetil-formamid vagy acetonltril jelenlétében végzett kapcsolási reakciójával. A kapcsolási reakciót — 15°C-tól körülbelül 25°C-ig terjedő hőmérséklettartományban hajtjuk végre a (IX) és (A) általános képletű vegyületeket körülbelül 1:1- től körülbelül 3:1-ig terjedő mólarányban reagáltatva, így a (X) általános képletű intermedier sav keletkezik. A (X) általános képletű savat ezután észteresítjük, például úgy, hogy valamilyen diazo-alkánnal, például diazo-metánnal reagáltatjuk dietil—éterben a (XI) általános képletű észterré. A (XI) általános képletű észter védőcsoportjait ezután réz(ll)—oxiddal és réz(ll)kloriddal valamilyen vizes szerves oldószerkeverékben, például vizes acetonban (olyan esetben, ahol a védőcsoport metiltio-metilcsoport) reagáltatva hasítjuk le, vagy a (XI) általános képletű vegyületet hidrogénnel reagáltatjuk szénre lecsapott palládlum-hidroxid katalizátor jelenlétében olyan esetben, amikor a védőcsoport benzilcsoport; a védőcsoport(ok)tól megszabadított vegyületet azután közvetlenül hidrolizáljuk lítium-hidroxiddal vagy más bázissal reagáltatva valamilyen inert szerves oldószer, például dioxán, metanol vagy acetonitril jelenlétében a találmány szerinti (XII) általános képletű vegyületté. A (IX) általános képletű amin-só a (H) általános képletű hidroxil-amin-származék és a (J) általános képletű savhalogenid 2,6-lutidin és diklór-metán jelenlétében (K) általános képletű vegyületté való reagáltatásával állítható elő. A (K) általános képletű vegyületet utána valamilyen bázissal, például nátrium-hidriddel benzol jelenlétében reagáltatva (L) általános képletű védett N-hidroxi-laktámmá ciklizáljuk. Az olyan laktám előállítása esetében, amelynek védőcsoportja metiltio-metilcsoport, az olyan (L) általános képletű laktámot, amelynek védőcsoportja benzilcsoport, hidrogenolízissel megszabadítjuk a védőcsoporttól úgy, hogy az (L) általános képletű vegyületet szénre lecsapott palládium-hidroxid katalizátor és valamilyen inert szerves oldószer, például etanol, metanol vagy etil-acetát jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk, így a (XIII) általános képletű hidroxilaktám keletkezik. A (XIII) általános képletű laktámot egy (M) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk valamilyen gyenge bázis, például kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében valamilyen inert szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, így a (XIV) általános képletű védett vegyület keletkezik. Vagy az (L) vagy a (XIV) általános képletű vegyületet ezután valamilyen bázissal, például lítium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal hldrolizáljuk dioxánban, így a (IX) általános képletű kiindulási amin keletkezik. Az olyan (A) általános képletű kiindulási benzoesav-származék — amelynek képletében R3 jelentése 3—12 szénatomos alkn -;i—, fenil-alkil- vagy fenil-alkenil-csoport — az (N) általános képletű (formil-benzoesav)-metil-észter és az (O) általános képletű foszfóniumsó — amelynek képletében R4 jelentése alkil- vagy fenll-alkil-csoport, amely eggyel kevesebb szénatomot tartalmaz az alkilláncban, mint az R3a csoport az alkenilcsoportban — butil—lítium és foszforsav-hexametil-triamid (HMPA) jelenlétében valamilyen Inert szerves oldószerben, például tetrahldrofuránban való reagáltatásával állítható elő, így az (A’) általános képletű észter keletkezik — amely képletben R3 jelentése 3—12 szénatomos álkenil- vagy fenil-alkenil-csoport. A vizes bázissal végzett hidrolízissel kapunk (A) általános képletű benzoesav-származékokat. Olyan (I) és (A’) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése 1—12 szénatomos alkil- vagy fenil-alkil-csoport, a megfelelő olyan vegyületekből állíthatók elő, amelyet képletében R3 jelentése 3—12 szénatomos alkenil- vagy fenil-alkenil-csoport, szokásos hidrogénezési módszerekkel, például palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatva valamilyen alkohol oldószerben. A kiindulási benzoesav-származékok, amelyek képletében R3 jelentése fenil- vagy cikloalkll—csoport, kereskedelemben beszerezhető vegyületek. A találmány szerinti vegyületek delta-5-lipoxigenáz Inhibitorok, és gátolják a leukotrién C4 kialakulását makrofágokban (Samuelsson, B., Science, Vol. 220,568—575. old., 1983). A jelen találmány szerinti vegyületek embereknek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
