200594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-hidroxamátok előállítására
7 HU 200 594 B 8 vagy állatoknak való beadása reagln vagy nemraagin természetű allergia kezelésére biztosít egy módszert. Asztma előnyösen kezelhető, de bármely olyan allergia kezelhető, amelynél úgy vélik, hogy leukotriének túlérzékenység farmakológlal medlátoraiként számításba jöhetnek. A’ Jelen találmány szerinti vegyületek használhatók például olyan esetek kezelésére, mint az allergiás nátha, ólelmlszerallergla és csalánkiütés, valamint asztma, bronchialis asztma és aszmold bronchitis. A vegyület hatásos, de lényegében nem toxikus mennyiségét használják a kezelésben. A találmány szerinti vegyületek szájon át, parenteralisan vagy aeroszolként adhatók be az Ilyen betegségek alanyaiként Ismert különböző emlős fajoknak, például embereknek, macskáknak, kutyáknak és hasonlóknak körülbelül 1 mg/kg-tó! körülbelül 100 mg/kg-ig, előnyösen körülbelül 1 —50 mg/kg-lg és különösen körülbelül 2—25 mg/kg-ig terjedő dózistartományon belüli hatásos mennyiségben egyszeri vagy 2—4 megosztott napi dózisban. A hatóanyag alkalmazható valamilyen készítmény, például tabletta, kapszula, oldat, szuszpenzió vagy aeroszol formájában, amelyek körülbelül 5—500 mg (I) általános képletű vegyületet vagy Ilyenek keverékét tartalmaznak adagolási egységenként. A hatóanyag(ok) szokásos módon valamilyen fiziológiásán elfogadható töltőanyaggal vagy hordozóval, segédanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizátorral, ízesítőszerrel stb. lehetnek keverve az ajánlott gyógyszerészeti gyakorlat szerint. Amint az előbbi leírásban jeleztük, a vegyületcsoport egyes tagjai a csoport más tagjainak intermediereiként is szolgálhatnak. A következő példák a találmány előnyös megvalósításait szemléltetik. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg, ha másképp nem Jelezzük. A vókonyréteg-kromatogramokat 5%-os etanolos foszformolibdénsav-oldattal bepermetezve és megmelegítve hívjuk elő. A HP-20 jelzés tágpórusú (high porous) divinilbenzol—polisztirol polimergyantát Jelöl. 1. példa 4-Decil-N-hidroxi-N-metil-benzamid. A. (Nonil-trifenil-foszfónium)-bromid. (írod.: Ono Pharmaceutical Patent N° J 57106-651, 373. old.) 40 g (0,1931 mól) 1-bróm-nonán és 101,3 g (0,3862 mól) trifenil—foszfin mágneses keverővei kevert szuszpenzióját 1000C-on (olajfürdő) 2 óra hosszat melegítjük. A keletkező homogén oldatot azután lehűtjük, és nyolcszoros menynylségű dietil-óterrel eldörzsöljük az elreagálatlan trifenil-foszfin nagyrészének eltávolítása céljából. Nyúlós gumiszerű anyagot kapunk, amelyet diklór-metánban oldunk és vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti foszfóniumsóhoz jutunk, amely halványsárga, rendkívül hlgroszkópos hab. Tömege 85 g (80,1%). Vókonyróteg-kromatográfia: tiszta dlklór-metán, Rf=0,78, foszfor-molibdénsav. B. (Z)-4-(1 -Decenll)-benzoesav-metll-észter. (írod.: lásd az A. pontnál). 18,22 g (0,0332 mól) (nonll-trifenll-foszfónium)-bromld 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 17,6 ml (0,037 mól) 2,1 mólos butil—lítium oldatot adunk — 78°C-on keverés közben argongáz alatt. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a narancssárga elegyhez 29,0 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamidot adunk. Az elegyet további 10 percig keverjük, majd —78"C-on 1,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 4,816 g (0,029 mól) 4-formil-benzoesav-metil-észter 32 ml vízmentes tetrahldrofuránnal készített oldatát. Utána 30 perc alatt hagyjuk O'C-ra felmelegedni (jeges fürdő). Majd 80 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített ammónlum-klorid oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után 18,2 g sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet Whatman LPS-1 szilikagélen hexán:diklór-metán (9:1) eleggyel eluálva kromatografálunk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva a cím szerinti Wittig—reakcióterméket kapjuk halványsárga olajként. Tömeg: 3,77 g (47%). Vékonyréteg - kromatográfia: hexán.etil-acetát (9:1); Rf=0,43; foszfor-molibdénsav. A protonmágneses rezonanciaspektrum (60 MHz, CDC13) adatai. ö 0,87 [3H, t, -(CH2)7CH3]. C. (Z)-4-(1-Decenil)-benzoesav. (írod.: lásd az A. pontnál). 3,7 g (0,0135 mól) (Z)—4—(1 -decenil)-benzoesav-metil-észter 60 ml metanollal és 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 21 ml 2,0 n nátrium-hidroxld oldatot, és az elegyet 2,0 óra hosszat melegítjük 70°C-on argongáz alatt. Vákuumban végzett bepárlás után fehér szilárd anyag marad vissza, amelyet etil-acetátban oldunk, és az oldatot 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után fehér, szilárd anyag marad vissza, amelyet petroléterben felszuszpendálunk, és leszűrve a cím szerinti szabad savat kapjuk 71—73°C olvadáspontú kristályos anyagként. Tömege: 3,03 g (84,4%). Vékonyréteg - kromatográfia: hexán:etil-acetát (2:1), Rf=0,24; foszfor-molibdénsav. A protonmágneses rezonanciaspektrum (60 MHz, CDCI3) adatai: 5 0,87 (3H, t, -(CH2)7QH3l. A mikro-elemanalízis eredményei a Ci7H2802 összegképletre: számított: C% 78,42; H% 9,29; mért: C% 78,29; H% 9,32. D. (Z)-N-Benzlloxl-4-(1 -decenll)-benzamld. 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
