200591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új difenil-propil-amin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200591 B

5

6

A találmányunk szerinti vegyületek előállítását az alábbi módszerekkel végezhetjük el.

Azt (I) általános képleté vegyületek azon csoportja, melyben R1 jelentése hidrogénatom, előnyösen előállíthatják ágy, hogy

a) egy (H) általános képleté difenU-propil-amint- ahol A jelentése hidrogénatom és R6 jelentése a fent megadott — valamely (Hl) általános képleté ketonnal — ahol R2 és Z jelentése a fenti — egylépéses vagy adott esetben kétlépéses reduktív kondenzációban reagáltatunk, vagy

b) valamely (ÍV) általános képleté vegyületet — ahol X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy bróm-, vagy jódatom és R® jelentése a fent megadott —valamely (V) általános képleté am innal—tűtől B jelentése hidrogénatom, vagy benzil-csoport, R2 és Z jelentése a fent megadott—reagáltatunk és a kapott vegyületet, amennyiben B jelentése benzil-csoport, debenzilezzük, vagy

c) valamely (II) általános képleté amint—ahol A jelentése hidrogénatom, vagy benzil-csoport és R® jelentése a fent megadott — valamely (VI) általános képleté vegy Illettel—ahol R\ Z és X jelentése a fenti — reagáltatunk, és a kapott vegyületet, amennyiben A jelentése benzil-csoport, debenzilezzük, vagy

d) egy (VII) általános képleté difenil-propion-aldehidet—ahol R6 jelentése a fent megadott—valamely (V) képleté aminnal — ahol B jelentése hidrogénatom, Rz és Z jelentése a fenti — reagáltatunk egylépéses vagy kétlépéses reduktív kondenzációban, vagy

e) egy (VIII) általános képleté difenil-acetonitrilt —ahol R®jelentése a fent megadott—valamely (IX) képleté vegyüleüel—ahol R , Z és X jelentése a fenti, és A jelentése benzilcsoport—reagáltatunk, majd az így képződött vegyületben a ciano-csoportot és a betűcsoportot hidrogénatomra cseréljük, vagy

0 valamely (X) képleté amint—ahol Q jelentése hidioxil-csoport, vagy halogénatom, A jelentése hidrogénatom, vagy benzil-csoport, R\R6 és Z jelentése a fenti—vagy ennek sóját Friedel-Crafts reakcióban benzollal vagy fluorbenzollal reagáltatunk és akapott vegyületet, amennyiben A jelentése benzil-csoport, debenzilezzük, és a kapott (I) általános képleté vegyületeket kívánt esetben szervetlen, vagy szerves savakkal a gyógyászatban alkalmazható sókká alakítjuk.

Az (I) általános képleté vegyületek azon speciális csoportját, melyben Rl jelentése metilcsoDort, előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy valamely R ‘ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képleté vegyületet —ahol R2, R® és Z jelentése a fait megártott

— a nitrogénatom metilezésével tercier aminná alakítunk.

Az a) és d) eljárásnál a reduktív kondenzációt két lépésben hajthatjuk végre oly módon, hogy a (H) illetve (V) képleté primer aminokat (III) illetve (VII) képleté karbonil vegyületekkel reagáltál va a (XI) illetve (XII) képleté Schiff-házisokat állítjuk elő, melyeket (I) képleté vegyületekké redukálunk. A kondenzációt szerves oldószerben, pl. benzolban, toluolban vagy xilolban hajthatjuk végre. A reakció gyorsítására vízleválasztó feltétet is használhatunk. A kondenzációt oldószermentes közegben is elvégezhetjük az amin és a karbonil vegyületek elegyítésével, ami-10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

kor a vízkilépést a melegítés és csökkentett nyomás alkalmazása nagymértékben elősegíti

A Schiff-bázis redukcióját előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük a szokásos fém és nemesfém katalizátorokkal pl. nikkel palládium, platina katalizátorokkal A katalitikus redukciókat elvégezhetjük légköri nyomáson, vagy hidrogén túlnyomással, 20-120 ‘C közötti hőmérsékleten, előnyösen 18-30 *C-on, 10.000-100.000 Pa nyomáson. Oldószerként előnyösen alkoholokat (pl. metanol vagy etanol), vagy dioxánt alkalmazhatunk. A redukciót kémiai redukálószerekkel is elvégezhetjük, pl komplex fémhidridekkel, előnyösen nátrium-tetrahidro-boráttal, vagy alumínium-amalgámmal, vagy nátrium-amalgámmal, vagy elektrolitikus redukciós módszerrel.

A reduktív kondenzációt egylépéses módszerrel is elvégezhetjük, amikor előnyösen oldószerként etanolt, redukálószericént palládiumos szenet alkalmazhatunk.

A b) és c) eljárásnál oldószerként dietil-éter, diklórmetán, kloroform, benzol, aceton, alkoholok, vagy igen előnyösen dimetil-formamid alkalmazható. A kapcsolást melegítéssel 50-150 'C között gyorsítani lehet A reakcióban keletkező halogén-hidrógén-savat a szokásos anorganikus bázisokkal, előnyösen káliumkarbonáttal lehet megkötni, de a reakció végrehajtható tercier szerves bázisok, vagy a reagáló amin fölös jelenlétében is.

Az e) eljárásnál a reakciót a szokásos savmegkötők jelenlétében lehet végrehajtani, amikor első lépésbe egy ciano-csoporttal szubsztituált (I) általános képletéi vegyület képződik, melyből a cianocsoportot önmagában ismert módon lehet hidrogénatomra kicserélni Az eljárást előnyösen úgy lehet végrehajtani hogy inert oldószerben, például toluolban vagy benzolban nátrium-amidet használunk savmegkötőnek és a cianocsoportot eltávolító reagensnek.

Az í) eljárásnál eljárhatunk úgy, hogy a 33285. számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírásban közölt módszereket alkalmazzuk. A reakciót egy Friedel-Crafts típusú katalizátorral előnyösen alumínium-kloriddal benzolban a forrás hőmérsékletén hajtjuk végre, amikor a benzol reagensként is szolgál

A kiindulási anyagul szolgáló (X) általános képleté vegyületeket úgy lehet előállítani, hogy 3-fenil-3- hidroxi-propilamint a megfelelő (ül) képletű ketonnal reduktív kondenzációba viszünk, majd kívánt esetben a hidroxil-csoportot tionil-kloriddal klóratomra cseréljük Iri, de a hidroxil-csoport cseréjét a Friedel-Crafts reakcióban képződő halogén-hidrogén-sawal is vétgrehajthatjuk.

Az Aés B védőcsoport eltávolítását a fenti reakciók során katalitikus hidrogénezéssel közel elméleti nyeredékkel elvégezhetjük ecetsavban plaiina-oxid, vagy palládium katalizátorok alkalmazásával

Az Rl csoport helyén metilcsoportot hordozó vegyületek előállítására előnyösen úgy járhatunk el, hogy az (H általános képletű vegyületeket — mely esetben Rr jelentése hidrogénatom — hangyasavas

oldatban vizes formaldehid oldattal melegítve alakítjuk tercier aminokká, mely esetben R* jelentése metil-csoport.

Az 0) általános képletű vegyületeket szerves vagy szervetlen savakkal sóikká alakíthatjuk. Szervetlen és

4