200591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új difenil-propil-amin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200591 B 7 g szerves sóképző anyagokként előnyösen sósav, kénsav, foszforsav, tejsav, borkősav, citromsav, maleinsav, nikotinsav alkalmazható. Az (I) általános képlett! vegyieteket és sóikat semleges, nem toxikus, szervetlen és/vagy szerves vivő, és a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazható egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. Ilyen lehet a tabletta, filmbevonatos tabletta, drazsé, cnterosolvens drazsé, kúp, kapszula, mikrokapszula, folyékony vagy szilárd szuszpenzió, emulzió, oldat Vivőanyagként előnyösen talkum, különböző dextrin származékok, zselatin, víz, poli(aBrilén-alkohol)-ok szolgálhatnak. A preparátumokat egyéb segédanyagokkal, mint például emulgeáió-, szuszpendáló-szerekkel, sókkal, puffer-anyagokkal, szétesést elősegítő és további gyógyászatiig hatékony anyagokkal is el lehet készíteni. A találmányunkban szereplő vegyieteket az alkalmazás módjától, céljától, a paciens súlyától, életkorától és egyéb körülményektől függően 1—300 mgos dózisokban alkalmazhatjuk. Találmányunk részleteit az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy annak oltalmi körét a példákra korlátoznánk. 1. Példa a) 3,3-Difenil-propilamin (84,5 g, 0,4 mól) és 3,4- dimetoxi-acetofenon (72,1 g, 0,4 mól) elegyét keverés közben 90 *C-on és 130-160Pa nyomáson tartjuk 10 órán át, miközben a képződött vizet folyamatosan kidesztilláljuk. Alehűlés után megszilárduló nyers N(a-metü-3,4-dimetoxi-benziUdén)-33-óifenil-propilamin súlya 149,5 g (elméleti nyeredék) op.: 97-102 *C; az op. etanolos kristályosítással 105-106 *C-ra emelkedik (XIII. képlet, R = H, Z= 3,4-dimetoxi-fenil). zis közben 40 perc alatt nátrium-tetrahidro-borátot (37,8 g, 1,0 mól) adagolunk majd az elegyet 3 órán át keverjük. Csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz 800 ml vizet adunk, háromszor 200 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázist bepároljuk, sósavas etilacetáttal pH 1-ig savanyítva sót képzünk; így 145,0 g (88%) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-6,6-difenil-3-azahexin-hidroÙoridot kapunk (I; R =R=H, Z= 3,4-dimetoxi-fenil; jelzése: KHL-8430), op.: 171-173 'C (vizes etanolból). c) Az 1/a. példa szerint előállított 112,04 g (03 mól) átkristályosított Schiff-bázis, 500 cm3 etanol és 16 g 10%-os aktív-szenes palládium elegyét 25 *C- on, légköri nyomáson hidrogénezzük a hidrogénfelvétel megálltáig. Szűrés és bepárlás után a maradékot 30cm3 (37%-os) sósavval pH 1-ig savanyítjuk, majd a képződő sót 140 cm3 vízzel elkeverjük. így 119 g (96,3%) KHL 8430-t kapunk, op.: 171-173 *C. d) 3,3-Difenil-propU-amin (21,1 g, 0,1 mól), 3,4- dimetoxi-acetofenon (18,0 g, 0,1 mól) és 200 cm3 xilol elegyét vízleválasztó feltéttel forraljuk a vízleválás megszűntéig. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradt nyers Schiff-bázist (75 g) 250 ml etanol és 2 g 10%-os aktívszenes palládium elegyével az 1/c példa szerint hidrogénezve és feldolgozva 313 g. (84%) KHL-8430-at kapunk. e) 33-Difenil-propil-amin (21,1 g, 0,1 mól), 3,4-b) Az 1/a. példa szerint előállított nyers Schiff-bá- 1000 cm3 metanolos szuszpenziójához keverés dimetoxi-acetofenon (18.0 g, 0,1 mól), 200 cm3 etanol és 2 g 10%-os aktívszenes palládium elegyét 1,0 MPa nyomáson hidrogénezzük. Szűrés, bepárlás, etilacetátos sósavas sőképzés és etaoQlos kristályosítás 5 után 27,2 g (73%) 171-173 *G<m olvadó KHLr41430-at kapunk. f) az 1/b. példa szerint előállított 2-(3,4-dimetoxifenil)-6,6-difenil-3-azahexán bázisból etanolos közegben 1/2 mól ekvivalens 2 n kénsavval képzett 10 szulfát 195-198 *C-on olvad. g) AHBr só op.-ja: 176-178 *C. h) A nitrát op.-ja: 150-152 *C. i) Nikotinát op.-ja: 105-106 *C. j) az 1/a. példa szerint előállított nyers Schiff-bá- 15 zis, 1000 cm3 etanol és 4 g Raney-n&kel elegyét atmoszférikus nyomáson, 20 *C-on hidrogénezzük. Szűrés, bepárlás után sósavas eölacetáttal vagy sósavas etanollal sót képezve 145/) g (88%) 171-173 *C- on olvadó KHL-8430-at kapunk. 20 2. Példa a) 28,0 g l-Bróm-33-difenilpropán, 27,1 g l-(3,4- dimetoxi-fenil)-1 -(berizilamino)-etán, 15,0 g káliumkarbonát és 100 cm3 dimetil-formamid elegyét 16 25 órán át 70 *C-on keverjük. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 100 cm3 jégecetes oldatban 0,5 g platina-oxid katalizátorai 70 ‘C-on 0,4 M Pa nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megállítása után (kb. 5 óra) 100 30 cm3 metanollal hígítunk, szűrünk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból az 1/b. példa szerint hidrogén-klcridot képezve és etanolból kristályosítva 31,OgKHL-8430jelzésű anyagot kapunk, op.: 171— 173 *C, mely azonos az 1/b. példa szerint előállított 35 vegyülettel. b) 18,1 g l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-l-amino-etán (J. Chem. Soc. 1963.4289), 10,6 gbenzaldehid, 100cm3 metanol és 1 csepp piridin elegyét 20 *CX-on két napig állni hagyjuk, majd 3,8 g nátrium-tctrahidro-bo-40 rátot adagolunk 30 perc alatt az elegyhez és további 3 órán át keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, szárítjuk a kloroformot és bepároljuk. Az így nyert nyers 1 -fenil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-azabután 45 (27,1 g) az a) példában és a 6. példában leírt eljáráshoz közvetlenül felhasználható. 3. Példa 18,1 g l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-l-amino-etán, 15 g 50 kálium-karbonát és 100 cm3 butanol elegyéhez keverés és forralás közben kb. 1 óra alatt beadagoljuk 23,7 g l-klór-33-őifenil-propán 50 cm3 butanolos oldatát és a forralást a gázfejlődés megszűntéig folytatjuk. Lehűlés után szűrünk, bepárolunk és az 1/b. példa 55 szerint sósavas sót képzünk, vizes etanolból kétszer kristályosítva 283 g KHL-8430 vegyületet kapunk, op.: 171-172 *C. 4. Példa 60 21,0 g l-Amino-3,3-difenil-propán, 24,5 g 1-bróm-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-etán (bull. Soc. Chirr,. France, 1973.2665), 15 g káliumkarbonát és 80 cm3 dimetil-formamid elegyét 50 'C-on 15 órán át keverjük, szűrünk, az oldószert csökkenteti nyomáson le- 65 desztilláljuk, a maradékot kloroformban felvesszük 5
