200584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív karbonsav-(alfa-ciano-metil)-észter-származékok előállítására
HU 200584 B az alanin, fenil-alanin, glutaminsav, glicin, vagy más hasonlók. Az amin-katalizálorok savaddiciós sóit bármely olyan savval előállíthatjuk, amely nem befolyásolja a reakciót Ilyenek például a szervetlen savak közül a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, toluol-szulfonsav, foszforsav, fenil-foszforsav, vagy szerves savak közül például az oxálsav stb. Az alanin-tartalmú di- és polipeptid katalizátorokat alaninból vagy származékaiból, mint például béta-amino-alanin, béta-fenil-alanin, 3,4-dihidroxi-fenil-alanin stb., a hisztidin-tartalmú katalizátorokat hisztidinből vagy származékaiból, mint például 3- metil-hisztidin, 1-metil-hisztidin, í-etil-hisztidin, 1- propil-hisztidm vagy 1-benzil-hisztidin állítjuk elő. Előnyös, ha a katalizátor ciklusos dipeptiddel készül. A peptidek és kelének reakciójával előállított adduktumok újak. Előállításuknál egy mól pepiidre (ciklusos dipeptid) számítva 1-3 mól keténből, előnyösen 2 mól, még előnyösebben 1 mól keténből indulunk ki. Kézenfekvő, hogy előnyös magát a katalizátor-terméket az eljárásnál in situ előállítani, az alábbiakban leírásra kerülő reakciőfeltételek mellett Mindazonáltal az optikailag aktív katalizátorok és a kefének reagáltatását előnyösen a kelének előállításá- - nál alkalmazott oldószerek jelenlétében vagy anélkül végezzük. A hisztidin-tartalmú optikailag aktív katalizátorok például a következő származékokat tartalmazhatják: hisztidin, alfa-metil-hisztidin, 1-metil-hisztidin, 3- metil-hisztidin, ciklo(hisztidil)-hisztidin, (benziloxi-karbonil-alanil)-hisztidin-metil-észter, cüdo(alanil)-hisztidin, ciklo(béta-fenil-alanil-hisztidin), hisztidin-metil-észter-hidroklorid, hisztidin-etil-észterdihidro-klorid, anszerin, ciklo(valil-hisztidin), glicilhisztidin, ciklo(fenil-alanil-glicil-hisztidin), ciklc(leucil-hisztidin), ciklo(homofenil-alanil-hisztidin), ciklo(fenil-alanil-metil-hisztidin), N-alfa-(béta-naftoil)-hisztidin, hisztidil-alanil, hisztidin-fenil-alanamid-hidro-klorid, hisztidil-fenil-alanil, ciklo(hisztidil-prolin), c£klo(glicil-hisztidin) szabad vagy védett formában, vagy ezek keténnel, különösen (4-kíór-fe-, nil)-izopropil-keténnel alkotott reakciótermékeit. Ha a peptid-katalizátorokat a szokásos módszer szerint oldószer (például víz) jelenlétében készítjük, ha azok szilárd halmazállapotúak, a kristályosodás oldószert (például vizet) is tartalmazhatják. Az akirális tercier-amin katalizátor lehet bármilyen max. 40 szénatomos, adott esetben szubsztitutált alkil-, cikloalkil-, aromás- vagy heterociklikus tercier-amin (beleértve a polimereket, kopolimereket és amin-sókat is), feltéve, hogy nem lép reakcióba az eljárás során. Az akirális tercier-aminok, polimerek, kopolimerek a technika állása szerint ismertek, vagy ismert módon előállíthatók. Ilyen aminok példul a következők: 1-metil-imidsazol, piridin, 2,6-lutidin, trietil-amin, trimetil-amin, N,N-dimetil-anilin, diizopropil-etil-amin, 1,4-diazabiciklo[22.2]oktán, stb. A találmány szerinti eljárás egyik megvalósítási simájában az akirális tercier-amin katalizátor előnyösen például trietil-amin vagy trimetil-amin. Az, akirális tercier-aminok magukban foglalják Fzok savaddiciós sóit is. Ezeknek előállítását előnyösen szervetlen savakkal, így például sósavval, hidro3 gén-bromiddal, kénsavval, szulfonsavakkal, foszforsavval, foszfonsavakkal, vagy szerves savakkal, mint például oxálsawal végezhetjük. A találmány szerinti eljárás 1. lépésénél cianid- * iont tartalmazó vegyületként hidrogén-cianidot vagy olyan vegyületeket használhatunk, amelyből a reakció körülményei között hidrogén-cianid képződik. 1 mól aldehidre 1-3, előnyösen 1,1-2 mól hidrogén-cianidot használva. A találmány szerinti eljárással a ciano-metil-észterek előállítását úgy is végezhetjük, hogy a megfelelő ketént az aldehidhez és a cianid-kmt tartalmazó vegyülethez adagoljuk, előnyösen a katalizátort is tartalmazó oldószerben oldva, majd a reakciókeveréket keverjük, előnyösen annyi ideig, amíg az észter-képződés végbemegy. Az optikailag aktív észter kinyerését a reakcóelegyből ismert módon, például extiahálással végezzük. A találmány szerinti eljárásnál a katalizátor mennyisége különböző lehet Például az alkamazott akirális tercier amin tói függően az alfa-hidroxi-nitril vagy aldehid tömegére számolva mennyisége és 10 mól% között lehet Királis tercier-aminok esetében a mennyiség 0,1 és 10 mól%, előnyösen 0,1 és 5 mól%, különösen 1,5 és 5 mól% közötti érték az alfa-hidroxi-nitril vagy aldehid mennyiségére számolva. A kiindulási anyagok, «za* a kelén és aldehid mólaránya különböző lehet és 1:2 között változik. Előnyös, ha keténfelesleggel dolgozunk, így például ha a ketént az alfa-hidroxi-nitrilhez vagy aldehidhez viszonyítva: 1:14 és 1:1,5 közötti, mólfeleslegben alkalmazzuk. A ciano-metil-észterek találmány szerinti előállításánál a reakcióhőmérséklet normál nyomáson -10 *C és 50 *C közötti érték, előnyösen 0 *C és 35 *C, különösen 0 *C és 15 *C közötti érték. Az alfa-hidroxi-nitrilek és a megfelelő aldehidek ismertek az irodalomból is. Előállításuk vagy szintetikus, vagy gyakran enzimatikus úton történik, vagy például optikailag aktív alfa-hidroxi-nitrilek esetében az ismert rezolválási eljárások valamelyikével (3 649 457 és 4 277 727 számú amerikai szabadalmi leírások, Oku et al.,: J.CS.Chem. Comm. 229-230 /1981/ és Becker et al., J. Am. Cheat. Soc., 22,4299-4300 /1966/stb). Az optikailag aktív, adott esetben szubsztituált S- alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-aücoholokat is előállíthatjuk a megfelelő aldehid és hidrogén-cianid reagáltatásával, alkalmas, vízzel lényegében nem elegyedő aprotikus oldószer és ciklo(D-fenil-alanil-D-hisztidin)-dipeptid katalizátor jelenlétében. A katalizátorokat ismert peptid-szintézisek szerint állítjukelő (lásd például Greenstein, J.P.és MAVinitz: „Chemistry of the Amino Acids John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961). A vízzel lényegében nem elegyedő aprotikus oldószer meghatározása alatt olyan aprotikus oldószert értünk, amelynek vízben való oldhatósága nem több, mint 5 térf.%. Ilyen oldószerek például az aciklikus, aliciklikus vagy aromás szénhidrogének vagy éterek. Előnyös, ha forráspontjuk 150 *C alatt van. Ilyen oldószerek például az 5-10 szénatomos alkánok, például n-pentán, n-hexán, n-heptán, n-oxán, n-nonán, n-dekán és izomeijeik. Az alkánckban dús kőolajfrakciók is alkalmas oldószerek, így például az at4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
