200584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív karbonsav-(alfa-ciano-metil)-észter-származékok előállítására
HU 200584 B 1 A találmány tárgya eljárás mind a sav-részben, mind az alkohol-részben királis szénatomot tartalmazó ciano-metil-észterek előállítására királis és akirális pepiid és amin-katalizátorok jelenlétében. Az alfa-királis karbonsavak királis ciano-metilésztereinek vagy magának a savaknak a sztereoziomerjei különböző hatásúak biológiai rendszerekben. Korábban az optikailag aktív ciano-metil-észterek előállítása nehézségekbe ütközött, mivel a megfelelő alfa-hidroxi-nitril vcgyületek előállítása körülményes volt, vagy csak alacsony kitermeléssel volt kivitelezhető. Amikor már az optikailag aktív savak előállítása jelentett nehézséget Sok esetben az optikailag aktív savakat rezolválás útján állították elő, amely igen időigényes, és nagy tételben nehezebben kivitelezhető művelet Az optikailag aktív alfa-hidroxibenzol-acetonitrilek a technika állása szerint ismertek és egyaránt alkalmazzák őket önmagukban vagy intermedierként, például észterek előállításához. Az alkoholokból származtatott piretroid-észterek, amelyeknél a megfelelő piretroidsavhoz (alfa-S>alfahidroxi-nitril rész kapcsolódik, igen jó peszticid hatásukról ismertek, bár ezek előállítása korábban csak a nehézkes rezolválási eljárással volt megoldható. A találmány szerinti eljárással az alfa-királis-karbonsavak királis ciano-metil-észtereinek előállítását közvetlen szintézissel, nagy hozammal végezhetjük, kiküszöbölve a megfelelő savak és alkoholok munkaigényes rezolválási műveletet A találmány szerinti eljárással közelebbről optikailag aktív vagy a sztereoizomerekben dúsa-ciano-3- fenoxi-benzil-[izopropil-(4-klór-feiiil)]-acetátot és alfa-ciarro-3-fenoxi-benzil-2,2-dimetil-3-(2,2-diklórfenil)-ciklopropán-karboxilátot állítunk elő adott esetben királis vagy akirális aminkatalizátorok jelenlétében. A reakciót általában oldószer jelenlétében végezzük, előnyösek a hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerek, így a szénhidrogének, klórozott szénhidrogének, éterek vagy más hasonlók. így például előnyösek az 5-10 szénatomszámú alkánok, mint például a N-pentán, n-hexán, n-heptán, n-oktán, n-nonán, n-dekán és izomeijeik továbbá az alkánokban dús kőolajfrakciók, így például a 40-55 *C, 60-80 *C vagy 80-110 *C közötti forráspontú benzin, valamint a petroléter. A cikloalkánok közül előnyösek a 6-8 szénatomszámúak, így például a benzol, toluol, o-, m-, p-xilol, tri-metil-benzol, p-etil-toluol és más hasonlók. A klórozott szénhidrogének közül előnyösen azok, amelyek 1-4 klóratomot tartalmaznak 1-4 szénatomszámú szénhidrogénláncon vagy benzolgyűrűn, így például a széntetraklorid, triklór-etán, kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán triklór-etán, perklór-etán, klór-benzol, 1,2- vagy 1,3-diklór-benzol és más hasonlók. Az éterek közül előnyösen a 4- 6 szénatomszámúak, így például a dietil-éter, metilterc-butil-észter, diizopropil-éter és más hasonlók. Előnyösbe az aromás oldószerek, különösen a toluol. A találmány szerinti eljárásnál úgy járunk el, hogy 3-fenoxi-benz-aldehidet hidrogén-cianiddal vagy alkálifém-cianiddal reagáltatjuk inert gáz atmoszférában -10 *C és 80 *C közötti hőmérsékleten 1 mól 3- fenoxi-benzaldehidre számított 1-3 mól mennyiségben, inert oldószer és katalizátorként 0,1-10 mól% 2 mennyiségű ciklo(D-fenil-alanil-D-hisztidin). jelenlétében, 2) majd a lopott optikailag aktív alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol a) az alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-izopropil-(4- klór-fenil)-acetát előállítására (4-klór-fenil)-izopropil-keténnal vagy izopropil-(4-klór-fenil)-ecetsavkloriddal, vagy b) az alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-2,2-dimetil-3- (2,2-diklór-vinil>ciklopropán-karboxüát előállítására 2,2-dimetil-3-(2,2-diklór-vinil)-ciklopiopán-karbonsavkloriddal reagáltatjuk,-10 *C és 80 *C közötti hőmérsékleten, inert szerves oldószer és katalizátorként - az a) és b) eljárással egyaránt - 0,1-10 mól% mennyiségű akirális tercier amin, vagy hisztidin vagy hisztidin-tartalmú peptid vagy polipeptid - amelyben adott esetben legalább egy szabad amin- vagy -karboxilcsoport védőcsoporttal amiddá, észterré vagy savaddiciós sóvá lehet alakítva - vagy 1 mól hisztidin vagy hisztidiin-tartalmú di- vagy polipqptid és 1-3 mól fenti kelén reakciótermékének jelenlétében. A találmány szerinti eljárásnál nyert optikailag aktív alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol előnyösen S- konfigurációjú. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási formájánál katalizátorként optikailag aktív hisztidin-tartalmú pepiidet, di- vagy polipeptidet alkalmazunk, amelyekben legalább egy szabad N-H és COOH csoport védőcsoporttal amiddá (vagy annak savaddiciós sójává), illetve észtercsoporttá van alakítva, vagy pedig egy mól hisztidin vagy hisztidintartalmú di- vagy polipeptid és egy mól kelén (hisztidin-csoportonként) reakciótermékét alkalmazzuk katalizátorként. A di- és polipeptidek lehetnek egyenesláncúak vagy ciklusosak és általában 2-16, előnyösen 2-4 peptid-egységet tartalmaznak. A nitrogén-szubsztituált aminosavakat, beleértve a hisztidin-tartalmú di- és polipeptideket is, ismert peptidszintézis szerint állítjuk elő (például Greenstein, JP. és M. Winitz „Chemistry of the Amino Acids, John Wiley and Sons, In., N.Y. 1961). Előnyösek a hisztidin-tartalmú dipeptid katalizátorok, különösen a ciklusos dipeptidet tartalmazók. A di- és polipeptidek tartalmazhatnak alanint is, amelyeket alanin, fenil-alanin vagy alanin-származékokkal állítunk elő. a találmány szerinti eljárás egyik megvalósítási formájánál a hisztidin-tartalmú peptidkatalizátorban az aszimmetrikus szénatom D-konfigurációjú, bár az L-konfigurációjú is alkalmazható. A katalizátor kvalitását aszerint választjuk meg, hogy milyen kiralitást kívánunk a termékben biztosítani. Az aminsav katalizátorok funkciós csoportjai védettek is lehetnek, are a célra bármely, a technika állása szerint ismert védőcsoport felhasználható. így például az N-H csoportot védhetjflk szerves sav, a szabad COOH csoport alkohol alkalmazásával Savként és alkoholként bármely olyan vegyületet használhatunk, amelyek a reakciót nem befolyásolhatják. A védőcsoport előnyösen egy másik aminosav is lehrt. Erre a célra bármilyen aminosavat használhatunk, de előnyösek a nem-heterociklusos és monovagy diamino-alkán- vagy aralkánsavak, így például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
