200557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás extrapiramidális szindrómák kezelésére alkalmas, ergolin-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 200557 B 6 Az (I) általános képletű ergolin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik igen jól alkalmazhatók az extrapiramidális szindrómák - például a Parkinson-kór - kezelésében. Ily módon tehát ezek a szerek felhasználhatók a Parkinson-kór ellen hatásos gyógyszerek előállítására, valamint - amenynyiben más antiparkinzon szerekkel együtt alkalmazzuk ókét a hatékonyság fokozására és a mellékhatások enyhítésére. Biológiai tészták A találmány szerinti ergolin-származékok antidopaminerg aktivitását az apomorfinnal kiváltott mászási magatartás gátlásának segítségével vizsgáltuk [Protais, P. és munkatársai, Psychopharmacology, 50, 1, (1976)]. A kapott eredményeket a II. táblázat mutatja be. II. Táblázat Vegyület Apomorfin antagonizmus (ED», mg/kg p.o.) FCE 23884 0,5 FCE 23952 0,9 FCE 23710 2,2 Bromokriptin 10 mg/kg dózisban hatástalan A 6-OHDA léziós patkányok forgási magatartására gyakorolt hatás Az 1. ábra szerinti vegyület dopamin-agonista tulajdonságait korábban oly módon fedezték fel, hogy 6-hidroxi-dopaminnal egyoldali léziókat hoztak létre patkányok dopaminerg nigrostriatalis rendszerében, és ezáltal ellenoldali forgást váltottak ki az állatoknál. [U. Ungerstedt és munkatársai által leírt elvek szerint; Brain Research 24, 485. (1970)]. Módszerek Him (ICR) Wistar patkányokat (290- -310 g) intraperitoneálisan adott, 50 mg/kg dózisú nátrium-pentabarbitál segítségével elaltattunk, majd Stoelting-féle sztereotaxikus készülékben rögzítettük az állatokat, és az egyik oldali substantia nigra, pars compacts agyterületre 6-hidroxi-dopamint (6-OHDA) iniciáltunk. (8 pg szabad bázis 4 pl sóoldatban, melyet 0,2%-os aszkorbinsav segítségével tartottunk jéghideg hőmérsékleten. A beadás sebessége 1 jul/perc volth A neurotoxint 10 pl-es Hamilton fecskendő segítségével juttattuk be az állatok agyába, az alábbi koordinátáknak megfelelően: A: az interaurális (a két fület összekötő) vonaltól 3,7 mm-re előrefelé; V: az interaurális vonaltól 2,2 mm-re hátrafelé; L: a középvonalától 2,2 mm-re oldalfelé. A koordináták megválasztása Paxinos és Watson szerint történt (a patkányagy sztereotaxikus koordinátái). The rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, Sidney, Australia, 1982). A tűt beadást követően még öt percig a helyén hagytuk, majd lassan húztuk ki onnan. Az altatásból történő ébredést követően a patkányokat ketrecben helyeztük el, ahol tetszés szerinti mennyiségű táplálékot és vizet fogyaszthattak. Háromhetes felgyógyulási periódust követően az állatoknak apomorfin injekciót adtunk (0,5 mg/kg s.c.), majd ezt követően azonnal nyomtató egységgel ellátott, automatizált rotométer készülékbe helyeztük be őket, 3 órás időtartamra. Kizárólag azokat a patkányokat vontuk be a vegyületek vizsgálatába, melyek a kontrollidőszakban legalább 250 teljes, ellenoldali forgást végeztek. A vizsgálandó vegyületeket szubkután injekció formájában adtuk be. A forgási magatartás előfordulását hat órán keresztül, minden egyes alkalommal feljegyeztük. Valamennyi vizsgált vegyületet adott térfogatban (2 ml/testsúly kg) vittük be. Az eredményeket a III. táblázat mutatja be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5
