200556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás infarktus és hipertónia ellen hatásos akriloil-aminosavak és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200556 A 2 A találmány tárgya eljárás infarktus és hypertonia ellen hatásos új N-akriloil-aminosav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények elöállitására. Ismert, hogy a szív- és érrendszeri megbetegedések a statisztikák vezető helyén állnak, ennek megfelelően fokozódik a szívós érrendszerre ható gyógyszerek jelentősége is. Gyógyszertani szempontból mind ez ideig legkevésbé befolyásolható az infarktus kivédése. A mai napig nem ismert olyan gyógyszerkészítmény, mely képes lenne potenciálisan megelőzni vagy kivédeni az infarktusos állapot létrejöttét vagy a már bekövetkezett infarktusos állapotot feloldani. A találmány célja olyan új hatóanyagok előállítása, amelyeknek - célszerűen intravénás - alkalmazásával megakadályozható az infarktusos állapot, sőt a hipertónia kialakulása, melyek kimutathatóan összefüggésben állnak. Kísérleteink során kidolgoztunk egy olyan modellt, mellyel a szívinfarktus jól követhető. Kísérleteinkben azt tapasztaltuk, hogy bizonyos akrilsav-származékokat a szív felszínére juttatva elmarad a kémiai úton kiváltott infarktus (Acta Physiologies Academiae Scierit. Hung. 59. 235 /1982/). Kísérleteink a továbbiakban arra is irányultak, hogy az infarktusra ható gyógyszerkészítményt intravénásán adagolhassuk. A korábbi kísérleteinkben használt akrilsav-származékok önmagukban i. v. adva nem adtak megfelelő eredményt, sőt toxikusnak bizonyultak. Ugyancsak kedvezőtlen eredményeket kaptunk, ha az ismert aminosav-származékokat, ill. fehérjéket adagoltunk intravénásán. Ilyen módon ugyanis nem sikerült az infarktus kivédése, túlságosan nagy koncentrációban pedig toxikusnak bizonyultak. A találmány azon a meglepő felismerésen alapul, hogy a kívánt célt megvalósíthatjuk olyan módon, hogy ha az önmagéban intravénásán hatástalan, ismert akrilsav-származékokat az ugyancsak ismert aminosavakkal reagáltatjuk. így rendkívül hatékony gyógyszer hatóanyagot kapunk. A fentiek alapján a találmány eljárás infarktus és hipertónia ellen hatásos N-akriloil-ornitin vagy N-akriloil-p-hidroxi-fenil-glioin vagy 1-4 szénatomos alkilésztereik előállítására, amely abban áll, hogy akrilsav-(l-4 szénatomos)-akrilésztert vagy akrilsav-anhidridet, p-hidroxi-fenil-glicinnel vagy orrii- Linriel vagy ezek 1-4 szénatomos alkilészterével vagy savaddiciós sójával közvetlenül vagy adott esetben rézkomplexeiken keresztül és adott esetben hidrokinon jelenlétében 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás szerint célszerűen akrilsav-metilésztert vagy akrilsav-eülésztert használunk. Aminosavként. L-p-hidroxi-fenil-glicint vagy ornitint alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított új gyógyszerkészítmények előnyős hatását az alábbi farmakológiai kísérletekkel igazoljuk: Favmakológiai kísérletek leírása: I. Korábbi vizsgálatainkban kimutattuk, hogy a szívizom felszínére applikált J125-albumin a vastag myocardiumon áthatolva, a nagy coronaria- és nyirokkeringést megkerülve, a szív endocardialis felszinén mintegy 1054-os mennyiségben megjelenik (M. Szentiványi at al.) Acta physiol. Acad. Sei. Hung. ■44, 403-404, /1973/. Tekintve, hogy makromolekuláról volt szó, ez azt jelentette, hogy a szív felszínén pórusokkal kezdődő járatok helyezkednek el, melyek egészen a szív ellentétes rétegeihez jutnak el. Jelen kísérleteinkben 1, 10 és 2254-os KCl-ot alkalmaztunk az infarktus létrehozására. (Mint ismeretes, a hypoxia, mely az infarktus alapját képezi, KCl-felszabadulással jár, mig KC1 megnövekedett koncentrációja hypoxiát eredményez). Tízfilléres nagyságú szűrőpapírt 1, 10 és 22%-os KOI oldatba mártottunk és ezt helyeztük - megfelelő pericardium-ablak kivágása után - a szív felszínére. E kísérleteinket kuty'ákon végeztük. Rövidesen (EKG II. elvezetés) egy, az infarktusra jellemző ú.n. dome-EKG jött létre, mely kb. 30 percig állt fenn. Az általunk alkalmazott vegyületek hatására - melyeket szintén szűrőpapíron vittünk fel a szív felszínére - ez az EKG kép nem lépett fel vagy tartama nagymértékben megrövidült. II. Hasonló jellegű vizsgálatokat végeztünk patkányon és tengerimalacon. Az utóbbi specieseken a KCl-ot és a kiindulási anyagként alkalmazott akrilsav-származékot a pericardium zsákba juLtattuk. Hasonló monofázisos akciós áramot kaptunk, mint kutyán. (Az utóbbi állatfajon szintén alkalmaztuk az intrapericardiális KOI bevitelt, teljesen azonos eredménnyel). Az állatokon 3-6 nap eltelte után infarktus lépett fel, melyet szövettanilag kimutattunk. A találmány szerint előállított anyagoknak a pericardium zsákba vagy a szív felszínére juttatása esetén e hatások kimaradtak. (Acta Physiol. Acad. Sei. Hung, /megjelenés alatt/). Amennyiben a pórusokat tussal eltömeszeltük annak a pericardium zsákba való bevitelével, a KC1 hatástalan volt. Vas-komplexumoknak az epicardiumra való felvitelével berlini-kék reakcióval mind a pórusok, mind a járatok kimutathatók voltak. A továbbiakban a találmány szerint előállított vegyületek vizsgálatánál infarktust kivédő hatást tapasztaltunk, i. v. injekció esetén is. A Magyar Élettani Társaság 46. és 47. Vándorgyűlésén (közlemény megjelenés alatt) beszámoltunk arról, hogy a hypertonia uzo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
