200480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az alpha-melanotropin nyíltláncú és gyűrűs analógjai előállítására
HU 200480 B i A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű R i -Nle-Ri-His-Rí-Arg-Trp-Ra-R.s (I) új a-melanotropin-származékok és ezek 5-10 gyűrűs analógjai előállítására, ahol Rí Ac-Ser-Tyr-Ser vagy Ac, R2 Glu vagy Asp, R.i Phe vagy D-Phe, Rí Gly-Pro-Val-NH2 vagy -NH2, és R4 Lys, vagy ha R5 -NH2 és Rí Ac, R4 Dab. Dpr, Om vagy Gly is lehet. Tekintettel arra. hogy a jelen találmány megalkotásának anyagi fedezetét részben az Egyesült Államok Közegészségügyi Szolgálata (United States Public Health Service) és az Országos Tudományos Alapítvány (National Science Foundation) nyújtotta, az Egyesült Államok 202. számú törvénye 35. §-a alapján az Egyesült Államok kormánya bizonyos jogokat formálhat a jelen leírásban foglalt módszerre. A jelen találmány tárgya eljárás az a-melanotropin korábban nem ismert, nyíltláncú és gyűrűs fragmensei egy új csoportjának, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. Ezen analógoknak a transzdermális (bőrön át való) alkalmazása révén gerincesekben serkenthetjük a melanociták (a melanin nevű festékanyagot termelő sejtek) működését. A gerincesek bőrének, szőrzetének és tollazatának színét és más vonásaikat bizonyos, festékanyagokat tartalmazó sejtek, például melanociták száma és eloszlása szabja meg. az ilyen sejtek száma és eloszlása viszont genetikailag szabályozott. Az emlősökben a melanociták a hámréteg alsó részén, a hámréteg és irharéteg találkozásánál, és a hajszálak szőrtüszőiben fordulnak elő. A melanin nevű festékanyagnak a melanocitákban való szintézisét a tirozináz enzim szabályozza, amely enzim egy sejtbeli képződményben, a premelanoszómában található. A tirozináz enzim aktiváló hatásának eredményeképpen e képződményben (organellum) eumelanin (barna-fekete) vagy phaeomelanin (sárga-vörös) nevű festékanyag rakódik le; a melaninképződés befejeződése után a premelanoszómát melanoszómának. és különösen vagy eumelanoszómának vagy phaeomelanoszómának nevezzük, a színétől függően [lásd Fitzpatrick. T. B., Y. Hori, K. Toda. M. Seiji, Jap. J. Denn.. 79. 278 (1969)]. Ezután a melanoszómák bejutnak - a melanocitákat a bőrben körülvevő - keratinocitákba vagy a növekvő hajszál tokját alkotó sejtekbe. ezt a folyamatot citokrin kiválasztásnak nevezzük. Habár a melanin szintézise és a szőrzet színének eloszlása genetikai szabályozás alatt áll, bizonyos emlősökben a szőrtüszőkben végbemenő melanogenezist (melaninképződést) és a szőrzet színének változásait a-melanotropinnal (másik neve; a-melanocita serkentő hormon), egy Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 képletű. nyíltláncú tridekapeptiddel hormonális úton szabályozni lehet. Ezt a hormont egy - az agyalapi mirigy középső lebenye által kiválasztott - nagy molekulasúlyú fehérjéből, a proopio-melanokortinból származtathatjuk le. Az a-melanotropin fokozza az adenilát-cikláz és a tirozináz enzimek aktivitását, és ezáltal fokozza a melanin termelését is [lásd Hadley. M. E.. C. B. Howard, V. J. Hruby, T. K. Sawyer és Y. C. S. Younc, Pigment Cell, 6, 323 (1980)]. Úgy tűnik, hogy emberekben az a-melanotropin csak a magzat agyalapi mirigyében fordul elő, felnőttekben pedig nem. Felnőtt emberekben van bizonyos mértékű melanin-termelés, amely genetikai szabályozás alatt áll, és folyamatos. Az ezen az alapszinten túlmenő, különböző mértékű melanin-szintézis közvetlenül az ultraibolya fény. például napfény serkentő hatásától függ; erős napsütés hatására fokozott melanintermelés indul be, és ennek eredményeképpen a bőr lebarnul. Ez a válaszreakció a törzsfejlődés során kialakult alkalmazkodás eredménye lehet, amellyel az adott személy védekezik az ultraibolya fény öregítő és mutagén hatásai ellen. Ha kisebb erősségű ultraibolya sugárzás éri a bőrt, akkor a bőrben a melanin-képződés sebessége lassul, a bőr színe elhalványul, kisebb lesz a fény behatolását gátló hatás, és így a bőr nagyobb mennyiségű fényt tud elnyelni. Habár a felnőttek nem termelnek az agyalapi mirigyükben a-melanotropint, az emberi melanociták reagálnak erre a hormonra, és az ebből készült, racemizált készítményre. Emberek bőrében a normálisnál kisebb fokú festékanyag-képződés a melanocitákban folyó melanin-képződés helyi hiányosságaiból ered, azonban számos ilyen, a csökkent festékanyag-képződésből eredő rendellenesség okát még nem ismerjük. Becslések szerint a csökkent festékanyag-képződésből eredő rendellenességek a világ népességének körülbelül 1 %-át érintik valamilyen formában. Habár ismeretes, hogy az a-melanotropin és ennek bizonyos analógjai szubkután (bőr alá való) adagolásban meg tudják sötétíteni kétéltűek bőrét, továbbá, hogy az intramuszkulárisan (izomba) adott a-melanotropin a mellékveseirtott emberek bőrét megsötétíti [Lemer. A. B. és J. S. McGuire, N. E. J. Med.. 270, 539-546. (1964)], ezek az adagolási módok nem felelnek meg azon ismételt alkalmazás céljainak, amelyek szükségesek a kívánt hatás eléréséhez és fenntartásához. A jelen találmány megalkotása előtt nem voltak megfelelő eszközök az ilyen, csökkent festékanyag-képződésből eredő rendellenességek kezelésére. Azt találtuk, hogy az a-melanotropin bizonyos analógjait jó hatással adagolhatjuk transzkután (a bőrön át), és ezek a vegyületek aktív formájukban elérik a melanocitákat, és serkentik a melanin termelését. így a jelen találmány szerinti a-melanotropin analógokat tartalmazó gyógyászati készítményeket egyszerűen és kényelmesen alkalmazhatjuk helyileg, és így megszüntethetjük a csökkent festékanyag-képződésből eredő rendellenességeket, például a gyulladásos folyamatok után fellépő és egyéb festékhiányos állapotokat (például pityriasis alba, tinea versiocolor. vitiligo, ismeretlen eredetű hypomelanosis és nevus depigmentosus). Ezenkívül az a-melanotropin analógjainak helyi alkalmazása útján az időskor következtében megőszült hajat újra sötét színűvé lehet tenni. Továbbá a kereskedelmi szempontból értékes állati szőrmék értékét ugyancsak meg lehet növelni, oly módon, hogy e szőrméket az említett analógok helyi alkalmazása útján sötétebb színűvé tesszük. Ezen túlmenően, el lehet érni. hogy a bőr a napfény vagy az ultraibolya fény teljes hiánya mellett is lebarnuljon. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
