200476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok előállítására
1 HU 200476 B 2 A találmány tárgya új eljárás indán-származékok előállítására, amelyek angiotenzin-átalakító enzim (ACE) gátló aktivitásuk következtében antihipertenzív aktivitással rendelkeznek, továbbá eljárás az intermedierek előállítására. ACE-gátló aktivitásuk következtében antihipertenzív hatással rendelkező vegyületekként ismertek az (la) általános képletű indán-származékok, ahol R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, R3 jelentése aralkilcsoport, előnyösen fenetil csoport, R4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen etilcsoport, és az aszimmetriás szénatomok, amelyeket (*1) és (*2) jellel jelöltünk a képletben, előnyösen (S)-konfígurációjúak, valamint sóik, előnyösen hidrokloridjaik az 57-77651 és az 57—179141 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésekből, (amelyek megfelelnek az EP-51391 számú szabadalmi leírásnak), valamint a Chem. Pharm. Bull., 34, p.2852 (1986) helyről. Az 57—77651 és 57-179141 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésekben az (la) általános képletű vegyületek előállítására az A) reakció vázlaton bemutatott eljárást ismertetik. Ezzel az eljárással a (la) általános képletű vegyületeket rendszerint a két sztereoizomer elegye formájában nyerik (*1 és *2 aszimmetriás szénatom). Az optikailag aktív vegyület előállítása céljából szükséges rezolválást végezni. A Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 34, 2852 (1986) helyen a B) reakcióvázlaton bemutatott eljárást ismertetik. Ebben az eljárásban az (V) és (VI) képletű vegyületeket dietil-foszfor-cianidát (DEPC) jelenlétében kondenzálják. Ennek az eljárásnak ipari szempontból az a hátránya, hogy az erősen toxikus DEPC-t használják, és a DEPC hidrolízise következtében hidrogéncianid képződik, továbbá a kitermelés alacsony (68 %). Az 57-176941 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés a C) reakcióvázlaton szemléltetett eljárást ismerteti. Az eljárásban a (IX) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VII) képletű vegyületet a (VIII) képletű savszármazékkal amid-képző körülmények között reagáltatják. Az eljárásnak ipari szempontból az a hátránya, hogy a (VIII) képletű savszármazékot alkalmazza, és a kitermelés nem elég magas (69,7 9c). Kísérleteket folytattunk az (I) általános képletű vegyületek ipari előállítására, és úgy találtuk, hogy a peptidszintézisben a karboxilcsoport aktivátoraként ismert difenil-foszfor-kloridát-származékok mint kevert savanhidridek [Chem. Bér., 94, 2644 (1961)] alkalmazhatók a (XI) általános képletű vegyület és a (XII) általános képletű vegyület közvetlen kondenzálásánál, és így az (I) általános képletű vegyületeket nagy kitermeléssel kapjuk. A képletekben R jelentése hidrogénatom 1-4 szénatomom alkil- vagy fenil-( 1—4- szénatomos alkil)-csoport, R“ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoportj R3 jelentése fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Megállapítottuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek meglepő módon nagy kitermeléssel nyerhetők úgy is, ha a (XI) általános képletű vegyületeket difenil-foszfor-kloridát-származékkal keverjük, majd ehhez az elegyhez adjuk a (XII) általános képletű vegyületeket. Ez azt mutatja, hogy a difenili-foszfor-kloridát-származék alkalmazásával végzett kondenzáció nem a (VI) képletű kevert savanhidriden keresztül megy végbe, ahogyan ezt a Chemische Berichte, 94, 2644 (1961) helyen ismertetik, sem pedig a (VI) általános képletű acilszármazékon keresztül, ahogyan ezt az 57-176941 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentésben (amely megfelel a 2502614 számú francia szabadalmi leírásnak) leírják. Úgy találtuk tehát, hogy a difenil-foszfor-kloridát-származékok új típusú kondenzálószerek. A találmány tárgya tehát közelebbről, eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek során egy (XIII) általános képletű difenil-foszfor-kloridát-származékot - ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom - és egy (XII) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képleű vegyületíel reagáltatunk, továbbá eljárás az (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására oly módon, hogy a fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületeket hidrolízissel vagy hidrogenolízissel (la) általános képletű vegyületekké alakítjuk. A fenti képletekben az R1, R2, R3, R4, X és Y jelentéseiként említett 1-4 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, R- helyén előnyös a metilcsoport és R4 helyén előnyös az etilcsoport. Az R1 jelentéseként említett fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport lehet például benzil-, fenetil-csoport. Az R3 jelentésében megadott fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoport lehet például benzil-, fenetil- vagy 3-fenil-propil-csoport, ezek közül előnyös a fenetilcsoport. Az X és Y jelentéseként megadott alkoxicsoportok előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, így például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport. Az X és Y jelentéseként megadott halogénatom lehet például fluor-, klór- vagy brómatom. R1 jelentése előnyösen terc-butil- vagy benzilcsoport, különösen előnyösen benzilcsoport, X és Y jelentése előnyösen hidrogénatom. (XII) általános képletű vegyületként előnyösen N-[(S)-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanint használunk. A (XI), (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek reagáltatását rendszerint egy oldószerben bázis jelenlétében végezzük. Bázisként használhatunk tercier aminokat, amelyek a reakció szempontjából semlegesek, így például előnyösen trietil-amint, N-metil-piperidint, dimetil-anilint, piperidint, 4-dimetil-amino-piridint használunk, ezek közül a trietil-amin a legelőnyösebb. Oldószerként bármilyen, a reakció szempontjából semleges oldószert használhatunk, előnyösek azok a szerves oldószerek, amelyeknek viszonylag alacsony a forráspontja, így például a metilén-klorid, etil-acetát, kloroform, tetraklór-etán és a tetrahidrofurán. Az említett bázisok oldószerként is alkalmazhatók. A reakciót előnyösen -20 és +50 °C közötti, előnyösebben -5 és +30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A (XI), (XIII) általános képletű vegyületek és a bázis aránya nem lényeges, gazdasági szempontból azonban előnyösen úgy járunk el, hogy a (XII) általános képletű vegyületre számítva 1,0-1,5 mól ekvivalens (XI) általános képletű vegyületet, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
