200476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok előállítására
1 HU 200476 B 2 1,0-2,0 mól ekvivalens (XIII) általános képletű vegyületet és 1-4 mól ekvivalens bázist alkalmazunk. A reakció idejének nincsenek különösebb korlátái, a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek, (XIII) általános képletű vegyület jelenlétében végzett kondenzálását azonban előnyösen 0,5-5 óra alatt hajtjuk végre. Miután a (XI) és (XIII) általános képletű vegyületeket egy oldószerben, bázis jelenlétében összekevertük, a reakcióelegyhez hozzáadjuk a (XII) általános képletű vegyületeket. A bázis és az oldószer fajtája és mennyisége ugyanaz, mint a fenti. A (XI) és (Xni) általános képletű vegyületek oldószerben végzett keverésének ideje nem lényeges, általában előnyösen 1-20 óra. Az (I) általános képletű vegyületek reakcíóelegytől történő elválasztását és tisztítását szokásos módon végezzük (például extrakcióval, koncentrációval, oszlopkromatográfiával). A (XI) általános képletű vegyületeket például az 57- 77651 és az 57-179141 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésekben, vagy a Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 34, 2852 (1986) helyen ismertetett módon állítjuk elő. A (XII) általános képletű vegyületeket például az 58- 103364 vagy a 61-178954 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésekben, vagy a Chemical and Pharmaceutical Bulletin 34, 2852 (1986) helyen ismertetett módon állíthatjuk elő. A (Xin) általános képletű vegyületeket például a 47-14127, 47-16422 vagy a 48-1001 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésekben ismertetett módon állíthatjuk elő. Úgy is eljárhatunk, hogy foszfor-oxikloridot egy (XIV) általános képletű fenol-származékkal reagáltatunk, a fenol-származékot a foszfor-oxikloridra számítva kétszeres mennyiségben véve, -5 és +30 ”C közötti hőmérsékleten, 0,5-3 óra hosszat, majd a reakcióelegyet izolálás és tisztítás nélkül a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek kondenzáltatására alkalmazzuk. A fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket egyszerű módon alakíthatjuk (la) általános képletű vegyületekké, például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel. A hidrolízist [ha R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilvagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport] vízben vagy szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dioxánban, piridinben, ecetsavban, acetonban vagy metilén-kloridban vagy ezek elegyében hajtjuk végre. Ezekben az eljárásokban adagolhatunk egy savat (például sósavat, hidrogénbromidot, hidrogén-fluoridot, hidrogén-jodidot, kénsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, trifluor-ecetsavat) vagy egy bázist (például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-acetátot). A reakciót rendszerint -20 és +150 'C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A hidrogenolízist (ha R1 jelentése benzilcsoport) vízben vagy szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében, alkalmas katalizátor, például szénhordozós palládium jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót nyomás alatt, atmoszférikus és 150 kg/cm2 nyomás között, -20 és +150 *C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A hidrogenolízis során az (I) általános képletű vegyületre számítva 1-100 tömeg% (előnyösebben 2-20 tömeg%) szénhordozós palládiumot alkalmazunk, és rövid szénláncú alkoholban (például metanolban, etanolban, propanolban) atmoszférikus és 10 kg/cm2 közötti hidrogén nyomás alatt, 0 és +40 *C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót 0,5-5 óra alatt hajtjuk végre, és az oldószerhez előnyösen egy savat, például sósavat adunk. Az (la) általános képletű vegyületek sóját (előnyösen farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját) az (la) általános képletű vegyületek előállítása során kaphatjuk, de eljárhatunk úgy is, hogy az (la) általános képletű vegyületekhez egy savat, például sósavat adunk. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. A termékek tisztaságát gyors folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel mérve, és egy autentikus mintával összehasonlítva vagy a csúcs alatti terület százalékában számítottuk. Az elemzésekhez a következő körülményeket alkalmaztuk: Oszlop: Nucleosil 10C18 (4,0 mm x 300 mm) mozgó fázis: acetonitril és 0,03 mól/1 kálium-dihidrogén-foszfát-oldat 65:35 térfogat arányban átfolyási arány: 1 ml/perc detekció: 254 nm 1. példa 5,0 g (18 mmól) N-[(S)-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanint és 5,5 g (22 mmól) terc-butil-N-(indán-2-il)-glicinátot hozzáadunk 200 ml etilén-kloridhoz, és az elegyet jéggel lehűtjük. Az elegyhez hozzáadunk 2,6 ml (19 mmól) trietil-amint. Jeges hűtés és keverés közben az elegyhez hozzáadunk 7,2 g (27 mmól) kereskedelemben kapható difenil-foszfor-kloridátot, majd 2,6 ml (19 mmól) trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát cseppenként. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 10 °C-on, vagy az alatti hőmérsékleten keverjük, majd 400 ml víz és 200 ml metilén-klorid elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 300 ml 10 %-os vizes foszforsavoldattal, 300 ml 1 n nátriumhidroxiddal és 400 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 13,9 g sárga olajos terméket kapunk. Az olajos termékben a kívánt termék, a terc-butil-N-[N-(S)-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicinát kvantitatív meghatározása autentikus mintával történő összehasonlítása HPLC módszerrel 65,6 %-os tisztaságot és 98 %-os kitermelést ad. A fenti olajos terméket 100 ml etil-acetátban feloldjuk. Hozzáadunk 100 ml 1 %-os vizes nátrium-hidrogén-kaibonát-oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, csökkentett nyomáson lepároljuk, és így 94 %-os tisztaságú terméket kapunk. Az autentikus mintát az Chem. Pharm. Bull. 34, 2852 (1986) helyen ismertetett módon állítjuk elő. 2. példa 3,54 g (14,3 mmól) terc-butil-N-(indán-2-il)-glicinátot feloldunk 90 ml metilén-kloridban, és az oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
