200475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reningátló hatású peptidek és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200475 B 2 -rokloridból), 0,5 g 10 %-os palládium/szén katalizátorral 20 °C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson nyugalmi állapot beálltáig hidrogénezzük, bepároljuk, és ily módon kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-DAMH-OMe-t. Kitermelés 0,63 g (72 %). Op.: 203-205 °C. 2. példa 60 ml diklór-metánban feloldunk 5,96 g N-[3S-hidroxi-4S-(2S-amino-3-(3-piridil)-propionil-amino)-5-ciklohexil-pentanoil]-izoleucin-(N-4- amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid)-ot [,,H-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid)”], előállítás: a BOC-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil- metil-amid (op.: 225 °C-nál nagyobb, bomlik) sósav/dioxánnal reagáltatjuk, lehasítjuk a BOC csoportot, majd BOC-(3-Pya)-OH-val reagáltatjuk, és így megkapjuk a BOC-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amidot (op.: 165-172 ”C), és ismét lehasítjuk a BOC csoportot). A reakcióelegyhez adunk 1,01 g N-metil-morfolint. A reakcióelegyet állandóan keverjük, és hozzáadunk 2,65 g BOC-Phe-OH-t, 1,35 g HOBt-t és 2,06 g DCCI-t és 50 ml diklór-metán oldatát, majd a reakcióelegyet 14 órán keresztül 2-6 °C hőmérsékleten keverjük, a kivált diciklohexil-karbamidot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Szokásos feldolgozással megkapjuk a BÓC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5- -pirimidinil-metil-amidot. Op.: 185-193 “C. Kitermelés: 5,4 g. H-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-2-amino-5,6-dimetil-3-pi razinil-metil-amid)-ból (előállítás: BOC-AHCP-Ile-(N-2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-metil-amid (op.: 175 °C) BOC-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-metil-amidon keresztül (op.: 175-185 °C) analóg módon megkapjuk a BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-metil-amid)-ot. Op.: 192-199 ’C. 3. példa BOC-Phe-(3-Pya)-OH-ból és H-AHCP-Ile-(N-4- -amino-2-metil-5- pirimidinil-metil-amid)-ból a 2. példa analógiájára előállítjuk a BOC-Phe-(3-Pya)-ACHP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid)-ot. Op.: 185-193 °C. 4. példa BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-OH-ból és 4S-(H-Ile-amino)-5S-izobutil-pirrolidon-ból (előállítás: H-Ile-OH-ból és 4S-amino-5S-izobutil-pirrolidonból) a 2. példa analógiájára állítjuk elő a 4S-[BOC-Phe-(3- -Pya)-AHCP-Ile-amino]-5S-izobutil-pirrolidont. Analóg módon állítjuk elő a következő peptideket: BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-NH2. Op.: 221-222 °C. BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-3-piridil-metil-amid). Op.: 164-174 ”C. BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-2-amino-5,6--dimetil-3-pirazinil-metil-amid). Op.: 192-199 ’C. BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid). Op.: 185-193 "C. 5. példa BOC-Pro-OH-ból és H-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-NH2-ből a 2. példa analógiájára BOC-Pro-Phe-(3- -Pya)-AHCP-Ile-NH2-t kapunk. Op.: 158-162 *C. Analóg módon állítjuk elő a következő peptideket: CBZ-Arg-Pro-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-NH2-bis (trifluor-acetát)-só. Op.: 128 *C. [2R-benzil-4-(2-oxo-pirrolidino)-butiril]-(3-Pya)--AHCP-Be-NH2-szeszkvi-(trifluor-acetát)-só. Op.: 90-102 °C. [2S-benzil-4-(2-oxo-pirrolidino)-butiril]-(3-Pya)--AHCP-Ile-NH2-szeszkvi-(trifluor-acetát)-só. Op.: 80-95 ”C. MC-Phe-(3-Pia)-AHCP-Ile-(N-2-amino-5,6--dimetil-3-pirazinil-metil-amid). Op.: 146-150 *C. 6. példa A 3. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: 6-amino-hexanoil-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-4--amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid)-trihidroklorid. Op.: 70-85 “C (bomlás). 4-amino-piperidino-karbonil-Phe-(3-Pya)-AHCP--Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid)-trihidroklorid. Op.: 150 °C (bomlás). MC-Phe-(3-Pia)-AHCP-Ile-DAMH-OMe-trihidroklorid. Op.: 199-200 “C. MC-Phe-(3-Pia)-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5- -pirimidinil-metil- amid)-trihidroklorid. Op.: 65-75 "C. 7. példa A 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-OH-ból és 3-amino-metil-piridinből a BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-3-piridil-metil-amid)-ot. Op.: 164-174 ”C. Gyógyszerkészítmények előállítása A példa Injekciós ampullák előállítása 100 g BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(N-amino-2- -metil-5-pirimidinil-metil-amid)-ot és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfátot feloldunk 3 1 bidesztillált vízben, majd az oldat pH-ját 6,5-re állítjuk 2 n sósavoldattal, sterilen szűrjük, injekciós ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden egyes ampulla 500 mg hatóanyagot tartalmaz. B példa Kúp előállítása 500 g BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-DAMH-OMe-t összekeverünk 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal, az így kapott elegyet megolvasztjuk, formává öntjük és hagyjuk megszilárdulni. Minden egyes kúp 500 mg hatóanyagot tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
