200474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló di- és tripeptidek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200474 B 2 kapunk színtelen olaj formájában, amely további tisztítás nélkül felhasználható. Rf (EE/MeOH) = 0,11. c) 4(S)-ciklohexil-meti i-5-(R,S)-( 1 -metil-imidazol-2-il)-metil-l,3-oxazolidin-2-on 3,23 g 1,2-dimetil-imidazol 70 ml THF-ben felvett oldatához —40 °C hőmérsékleten 21,6 ml 1,6 mól/1 hexános butil-lítium oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 40 percen keresztül 0 ”C hőmérsékleten keverjük, majd -30 ’C hőmérsékleten 4,31 g Z-ciklohexil-alaninál (Synthesis, 676, 1983) 35 ml THF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elkeverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a vizes fázist háromszor 100 EE-ve! extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd Kieselgélen kromatografáljuk (MTB/MeOH 9:1). így cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában. Rf (MTB/MeOH 8:1): 0,17: MS (FAB): 278 (M+l). A 270 MHz-nél mért *H-NMR spektrum valamennyi cím szerinti vegyületnél összhangban van a megadott szerkezettel. A 8-12. példák szerinti vegyületek az 1. példával analóg módon állíthatók elő. 8. példa lva-Thi-Cys(Me)-ACHPA-Ile-B_NH2 Rf (aceton/HíO 10:1) = 0.1; MS (FAB): 668 (M+l). Kitermelés 57 %. 9. példa N-(Etoc-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R.S )-hidroxi-3-(4.4-dimetil-oxazolin-2-il)-propilamid 300 mg N-[Etoc-Phe-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(4,4-dimetil-oxazolin-2-il)-propilamidot tiofenollal az la) összehasonlító példával analóg módon cím szerinti vegyületté alakítunk. Kitermelés 56 %. Rr (acetonitril/víz 10:1) = 0.2: MS (FAB): 625 (M+I). a) N-[Etoc-Phe-His(DNP)]-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(4,4-dimetil-oxazolin-2-il)-propilamid 490 mg N-[Boc-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(4,4-dimetil-oxazolin-2-il)-propiI- amidot 169 mg Etoc-Phe-vel reagáltatunk az lb) példával analóg módon. Rf (EE/MeOH^ 10:1) = 0.4: MS (FAB): 789 (M+l). b) N-fBoc-His(DNP)]-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-(4.4-dimetil-oxazolin-2-il)-propilamid 260 mg Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-(4,4-dimetil-oxazolin-2-il)-propilamidot 299 mg Boc-His(DNP)-OH-val az le) és ld) példával analóg módon reastáltatunk. Rr (EE) ="o.3: MS (FAB): 670 (M+l). c) Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-(4.4- -dimetil-oxazolin-2-il)-propilamid 1.4 g Boc-ciklohexil-alaninált Meyers: J. Org. Chem. 39, 2778 (1974) szerint 1.4 ml 2,4,4-trimetil-oxazolinnal reagáltatunk. A két diasztereomert 1:1 arányban kapjuk. Di: Rf (MTB/diizopropiléter 1:1) = 0,15; MS: 369 (M+l) D2: Rf (MTB/diizopropiléter 1:1) = 0,10; MS: 369 (M+l). A 9. példa cím szerinti termékének előállításához a Di izomert alkalmazzuk. A 10. és 11. példa szerinti vegyületek a 9. példával analóg módon állíthatók elő. 10. példa N-(Etoc-Phe-His)-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-[4-(S,S)-szek-butil-oxazolin-2-il]-propilamid Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0,3; MS (FAB): 653 (M+l). Kitermelés 52 %. 11. példa N-(Iva-Thi-His)-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-[4(S,S)-szek-butil-oxazolin-2-il]-propilamid Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0,2; MS (FAB): 671 (M+l). Kitermelés 49 %. A 10. és 11. példákban alkalmazott oxazolin a következő módon állítható elő: a) 4(S,S)-szek-butil-2-metil-oxazolin. 15 g 2-acetil-amino-3-metil-pentanolt 200 ml CH2Cl2-ben oldunk és 0 °C hőmérsékleten argon atmoszférában 3,5 ml tionilkloridot csepegtetünk hozzá, majd 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 200 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatra öntjük és háromszor 100 ml EE-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti termék mellett bisz(2-acetil-amino-3-metil-pentil)-szuifitot kapunk, amely toluolban 110 °C hőmérsékleten melegítve szintén a cím szerinti termékké alakul. Rf (MTB/aceton 10:1) = 0,3; MS: 142 (M+l). b) 2-acetil-amino-3-metil-pentanol 22,4 g Ac-Ue-Ome-t 200 ml THF-ben oldunk és 0 °C hőmérsékleten 8,9 g lítium-alumínium-hidriddel elegyítjük, majd 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofurán mintegy 90 %-át vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml 5 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal elegyítjük és háromszor 200 ml EE-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd Kieselgélen kromatografáljuk (futtatószer: MTB/aceton 10:1). így cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában. Rf (MTB/aceton 10:1) = 0,1; MS: 160 (M+l). 12. példa N-(Iva-Thi-His)-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-4-[4(S.S)-szek-butil-oxazolin-2-ill-butilamid Az la) és lb) összehasonlító példával analóg módon 260 mg l(S)-ciklohexil-metií-2(R.S)-hidroxi-4-[4(S.S)-szek-butil-oxazolin-2-il]-butilamint N-terminális dipeptiddel kapcsolunk. Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0.2: MS (FAB): 685 (M+l ). Kitermelés 51 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
