200474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló di- és tripeptidek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200474 B

i

a) 1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-4-[4(S,S)-szek-butil-oxazolin-2-il]-butilamin

Az le) összehasonlító példával analóg módon 570 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexiI-meti]-2.2-dimetil-5(R,S)-[2- -(4(S.S)-szek-butil-oxazolin-2-il)-etil]-oxazolidinrőI a védőcsoportot eltávolítjuk és további tisztítás nélkül felhasználjuk.

b) 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5(R,S)-[2-(4(S,S)-szek-butil-oxazolin-2-il)-etil]-oxazolidin

3,76 g 4(S,S)-szek-butil-2-metil-oxazolint és 4,0 ml N.N,N'.N'-tetrametiI-etilén-diamint 100 ml THF-ben oldunk és -78 °C hőmérsékleten 14,9 ml 1,6 mól/1 hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1.15 g 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5(R,S)-jódmetil-oxazolidin 10 ml THF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük és háromszor 200 ml EE-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és Kieselgélen kromatografáljuk (futtatószer: MTB/diizopropiléter 1:1). így cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.

Rf (MTB/diizopropiléter 1:1) = 0,6;

MS (FAB): 451 (M+l).

c) 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5(R,S)-jódmetil-oxazolidin

2,4 g Boc-2-ciklohexil-l(S)-oxirán-2(R,S)-il-etil-amint, 1,3 g nátrium-jodidot és 1,1 ml trimetil-szilil-kloridot 100 ml acetonitrilben oldunk és 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 8,7 ml 1 mól/1 tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot és 5,3 ml dimetoxi-etánt pennetezünk rá. A reakcióelegyet 2.5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük és háromszor 200 ml MTB-vel extraháljuk. Vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és Kieselgélen kromatografáljuk (futtatószer: MTB/diizopropiléter 1:2). Így cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.

Rf (MTB/diizopropiléter 1:2) = 0,5;

MS: 422 (M-CH3).

d) Boc-2-ciklohexil-1 (S)-oxirán-2(R,S)-il-etilamin

2.6 g Boc-l(S)-ciklohexil-metil-prop-2-en-l-il--amint 50 ml CH^Cb-ben oldunk és 1,9 g m-klór-perbenzoesav 50 ml CHíCb-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 36 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. majd 100 ml 5 %-os vizes nátrium-szulfit oldattal és 100 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és Kieselgélen kromatografáljuk (futtatószer: MTB/ciklohexán 1:1). így cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában. Diasztereomer arány: 3:1 - 5:1.

Rr (MTB/ciklohexán 1:1) = 0.4:

MS (FAB): 270 (M+l).

e) Boc-1 (S)-ciklohexil-metil-prop-2-en-1 -il-amin

5,4 g metil-trifenil-foszfoniumbromid 100 ml THF-ben felvett szuszpenzióját szobahőmérsékleten argon atmoszféra alatt 1,7 g kálium-terc-butiláttál elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 “C-ra hifijük és 3.9 g Boc-ciklohexil-alaninál 50 ml THF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük, hozzácsepegtetünk 100 ml vizet és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. Hozzáadunk 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és háromszor 100 ml CHzCb-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és Kieselgélen kromatografáljuk (futtatószer: MTB/ciklohexán 1:3). így cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.

Rf (MTB/ciklohexán 1:3) = 0,4; MS: 254 (M+l).

A 6. példával analóg módon állítjuk elő a 13-15. példa szerinti vegyületeket.

13. példa

N-(Iva-Phe-His)-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(2-benzoxazolil)-propilamid Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,3; MS (FAB): 657 (M+l). Kitermelés 59 %.

14. példa

N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2-hidroxi-3-(4-piridil)-propilamid (1. diasztereomer)

Rf (EE/MeOH 3:1) = 0,2; MS (FAB): 617 (M+l). Kitermelés 60 %.

15. példa

N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2-hidroxi-3-(4-piridil)-propilamid (2. diasztereomer)

Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,1: MS (FAB): 617 (M+l). Kitermelés 56 %.

16. példa

N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-amino-propilamid

100 mg N-(Iva-Phe-His)-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamidot az 1. összehasonlító példával analóg módon hidrogénezünk. Kitermelés 48 %.

Rf (MEOH) = 0,1; MS: 555 (M+l).

a) N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamid

250 mg N-[Iva-Phe-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamidot az la) összehasonlító példával analóg módon tiofenollal reagáltatunk.

Rf (EE/MeOH) = 0,65; MS = 689 (M+l).

b) N-[Iva-Phe-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamid

Az lb) összehasonlító példával analóg módon 280 mg Iva-Phe-His(DNP)-OH és 160 mg I (S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamin kiindulási anyagokból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Rf (EE/MeOH 10:1) = 0.5: MS (FAB): 855 (M+l).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8