200474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló di- és tripeptidek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200474 B 2 4. példa Iva-Thi-His-ACHPA-Leu—B-NHt Rf (EE/MeOH 1:1) = 0.1: MS (FAB): 688 (M+l), kitermelés 45 %. 5. példa N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-cikIohexil-metil-2(S),4-dihid-roxi-butilamid 310 mg N-[Iva-Phe-His(DNP)]-ciklohexil-metil-2(S).4-dihidroxi-butilamidot tiofenollal az la) öszszehasonlító példával analóg módon cím szerinti vegyületté alakítunk. Kitermelés 42 %. Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0.20; MS (FAB): 570 (M+l). a) N-flva-Phe-His(DNP)]-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S),4-dihidroxi-butilamid Az 1 b) összehasonlító példával analóg módon 657 mg Iva-Phe-His(DNP)-OH-t és 360 mg 1 (S)-ciklohexil-metil-2(S).4-dihidroxi-butilamint pivaloilkloriddal kapcsolunk. Rf (EE/MeoH 10:1) = 0,45; MS (FAB): 736 (M+l). b) 1 (S)-ciklohexil-metil-2(S).4-dihidroxi-butilamin Az le) összehasonlító példával analóg módon 620 mg N-Boc-1 (S)-eiklohexil-metil-2(S).4-dihidroxi-butilaminról a védőcsoportot HCl/dioxán segítségével eltávolítjuk. Rf (MeOH) = 0.13. c) N-Boc-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S),4-dihidroxi-butilamin 1.0 g Boc-ACHPA-OEt [előállítás: J. Med. Chem. 28, 1779 (1985)] 50 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez argon atmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten összesen 0.17 g lítium-alumínium-hidridet adagolunk kis részletekben, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0.90 g KHSOa 20 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük hozzá, a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot háromszor 20 ml CFbCh-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kieselgélen kromatografáljuk. (Futtatószer: MTB/ciklohexán 1:1). így cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont 77-79 °C. Rf (MTB/ciklohexán 1:1) = 0.11: MS (FAB): 302 (M+l). d) A cím szerinti terméket Iva-Phe-ONSuc és H-His(DNP)-OH kiindulási anyagokból az aktív észter módszerrel [J. Amer. Chem. Soc. (Só, 1839 (1964)] állítjuk elő. 6. példa N-[Iva-Phe-His]-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-(2-piridil)-propilamid 380 mg N-[lva-Phe-His(DNP)|-l(S)-ciklohexil-metil-2-(R.S)-hidroxi-3-(2-piridil)-propilamid és tiofenol kiindulási anyagokból az la) összehasonlító példával analóg módon kapjuk a cím szerinti tennéket. Kitermelés 48 ck. Rf (EE/metanol 5:1) = 0.15: MS (FAB): 617 (M+l). a) N-[Iva-Phe-His(DNP)]-1 (S)-ciklohexil-metil-2- -(R,S)-hidroxi-3-(2-piridil)-propilamid 610 mg Iva-Phe-His(DNP)-OH és 300 mg 1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(2-piridil)-propil-amin kiindulási anyagokból az lb) összehasonlító példával analóg módon a pivaloilklorid módszerrel kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf (EE/metanol 10:1) = 0,3: MS (FAB): 793 (M+l). b) l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(2-piridil)-propilamin 400 mg Boc-[l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(2-piridil)]-propilamint sósav/dioxánnal az le) összehasonlító példával analóg módon a cím szerinti termékké alakítunk. c) Boc[ 1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(2- -piridil)]-propilamin 2 ml 2-metil-piridin 20 ml THF-ben felvett oldatához -30 °C hőmérsékleten 13 ml 15 %-os hexános n-butil-lítiumot adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül hűtés nélkül tartjuk, majd 10 °C hőmérsékleten 2,55 g Boc-ciklohexil-alaninál 25 ml THF-ben felven oldatát csepegtetjük hozzá. Közvetlen ezután 10 ml vizet adunk hozzá és EE-vel háromszor extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kieselgélen kromatografáljuk. (futtatószer: EE/n-hexán 1:1). így sárgás olaj formájában kapjuk a cím szerinti terméket, amikoris a diasztereomereket egymástól elválasztva nyerjük ki. (Ugyanez érvényes valamennyi analóg példára is.) Rf (EE/n-hexán: = 0,15 (poláros diasztereomer) 0.25 (kevésbé poláros diasztereomer). MS: 349 (M+l). 7. példa N-(Iva-Phe-His)-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-( 1 -metil-imidazol-2-il)-propilamid 328 mg N-[Iva-Phe-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-( I -metil-imidazol-2-il)-propilamidot tiofenollal az la) összehasonlító példával analóg módon cím szerinti termékké alakítunk. Rf (aceton/víz 10:1) = 0,05; MS (FAB): 620 (M+l). Kitermelés: 50 %. a) N-[lva-Phe-His(DNP)]-l (S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-( 1 -metil-imidazol-2-il)-propilamid Az lb) összehasonlító példával analóg módon 717 mg Iva-Phe-His-(DNP)-OH és 325 mg 1 (S)-ciklohexil-metil-2-(R,S)-hidroxi-3-( 1 -metil-imidazol-2-il)-propilamin kiindulási anyagokat pivaloil-kloriddal kapcsolunk. Rf (acetontitril/víz 8:1) = 0.11; MS (FAB): 786 (M+l). b ) l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(l-metil-imidazol-2-il)-propilamin 790 mg 4(S)-ciklohexil-metil-5(R.S)-(l-metil-imidazol-2-il-metil)-l,3-oxazolidin-2-ont 33 ml 2n lítium-hidroxiban (Me/OH víz 1:1) oldunk és 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 150 ml vízzel hígítjuk és háromszor 50 ml Cl-hCb-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így cím szerinti tennéket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
