200467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás félszintetikus indolvázas glükolalkaloidok, ezen belül részben új Nb-szubsztituált vinkozidok és Nb-szubsztituált sztriktozidinek előállítására
1 HU 200467 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű indolvázas glükoalkaloidok előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szé'natomos alkanoilcsoport és glu(OR4) jelentése (a) képletű csoport, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal, nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1^4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport. AZ (1) általános képletű vegyületek (la), illetve (Ib) általános képletű vegyiiletként vannak jelen. Az (la) általános képletű vinkozid-származékok csak a piperidingyűrűhöz kapcsolódó hidrogénatom térbeli helyzetében különböznek az (Ib) általános képletű sztriktozidin-származékoktól. A -glu(OR)4 képletű molekularész szerkezetét az (a) jelű rajz mutatja. Mint ismeretes, az indolvázas alkaloidok bioszintézisének kulcsvegyülete a sztriktozidin [olyan (IV) képletű vagyület, amelyben R2 = H], Belőle épül fel az a több, mint 1500 vegyület, amelyek között számos nagy hatású gyógyszermolekula található, így a sztrichnin, a rezerpin, a vinkamin és a kinin. Az indolvázas alkaloidok kutatása során nemcsak új vegyületeket izoláltak, hanem nagyszámú félszintetikus származékot is előállítottak, amelyek potenciális farmakonokként vagy gyógyszeralapanyagokként jöhetnek számításba. A sztriktozidin és 3ß-epimerje, a vinkozid már régóta ismert, biogenetikai szerepük is tisztázott, farmakolósiai vizsgálatukat azonban méa nem zárták le [J. Chem. Soc. (C) 1969, 1193-99]. Származékaik közül csak néhány ismeretes ennek oka, hogy mindkét vegyület (sztriktozidin és vinkozid) bázis formájában laktámképzésre hajlamos (Annual Proceeding of the phytochemical Society of Europe, 1980, 17. 172). A sztriktozidin Nb-szubsztituált származékai közül csak a dolikantozid |(Ib) képletű, R1 = CHt] ismeretes, amely szintén természetes vegyület (Planta Med. 34, 53-56, 1978). Szintetikusan átalakított termékeket nem írtak le. A vinkozid esetében már több Nb-szubsztituált származékot állítottak elő. Brown és munkatársai az Nb-benzilvinkozidot (I. táblázat 2. vegyülete) (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 740, 1974), Hutchinson és mti az Nb-p-bróm-benzil-vinkozidot (I. táblázat 3. vegyülete) [J. Am. Chem. Soc. 97, 21, 6270-71 (1975)] állították elő. Mindkét vegyületet tetraacetát formájában különítették el. Az eljárás során az Nb-szubsztituált triptamint jégecetben reagáltatták szekologaninnal. A reakciót 60 °C-on 7 napig végezték, majd a reakcióelegyet peracetilezték és a nyers terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztították. A kitermelés 32, illetve 63 %-os volt. Az eljárás egyik hátránya a hosszú reakcióidő és a feldolgozás nehézkes, idő- és anyagigényes volta, ami az oszlopkromatográfiás eljárás következménye. Másik hátránya az eljárásnak, hogy a reakcióelegyet a kromatográfiás tisztítás előtt, a jobb elválaszthatóság érdekében peracetilezni kell, s így módszerük a natív (nem acilezett) vegyületek előállítására nem alkalmazható. Az említett szerzők az eljárás során mindkét esetben csupán a 3ß-termek, tehát a vinkozid-származék kizárólagos keletkezését írták le. Későbbi reprodukciós kísérletek és sztereoszelektivitási vizsgálatok azonban azt mutatták [Int. Conf. Chem. Biotechnoi. Biol. Act. Nat. Prod. 4th, (1985) 4, 135-139], hogy eljárásuk során mindkét epimer keletkezik, de a feldolgozás során elvesztették a 3a-, azaz a sztriktozídin-származékot, ami szintén a módszer megbízhatatlanságát igazolja. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel Nb-szubsztituált vinkozid-származékok és Nb-szubsztituált sztriktozidin-származékok jó hozammal és nagy sztereoszelektivitással állíthatók elő. A találmány alapja az a felismerés, hogy a szubsztituált triptamin és a szekologanin-tetraacetát reagáltatása apoláros, aprotikus oldószerben is kivitelezhető, és az ilyen oldószerben a reakció 95 % 3ß-szarmazükot (vinkozidot) és 5 % 3a-származékot eredményez jó kitermelésű reakcióban, egyszerű kristályosítással tisztítható termék formájában. A másik felismerésünk az volt, hogy a sztriktozidint vagy savaddíciós sóját közvetlenül is alkilezhetjük vagy acilezhetjük, ha olyan körülményeket választunk, amelyek között az alkilezés, illetve acilezés sebessége meghaladja a sztriktozidin bázis spontán laktamizácíójáét. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű indolvázas glükoalkaloidok előállítására. A képletben R, R1 és R2 jelentése a fent megadott. Az eljárás során szubsztituált triptamin-származékot és (III) általános képletű szekologanin-származékot reagáltatunk. Az eljárásra jellemző, hogy a) az (la) általános képletű Nb-szubsztituált vinkozid-származékok előállítására - az (la) általános képletben R, R1 és R2 a fent megadott - egy (II) általános képletű szubsztituált triptamin-származékot - a (II) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti - aprotikus, apoláros oldószerben, előnyösen benzolban egy (III) általános képletű szekologanin-származékkal - a (III) általános képletben R jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport - reagáltatunk, majd a terméket ismert módon kinyerjük és kívánt esetben dezacilezzük, vagy b) az (Ib) általános képletű Nb-szubsztituált sztriktozidin-származékok előállítására - az (Ib) általános képletben R, R1 és R2 jelentése a fent megadott - egy (IV) általános képletű sztriktozidin-származékot - a (IV) általános képletben R2 jelentése a fenti - egy mól (IV) általános képletű vegyületre számított legalább 2 mól bázis jelenlétében egy (V) általános képletű vegyülettel - az (V) általános képletben R1 jelentése a fenti, míg X halogénatomot, azidocsoportot vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot jelent - reagáltatunk. majd a terméket kívánt esetben a ß-D-glükozilcsoportban acilezzük. A sztriktozidin származékok előállítását a T 37 156 szám alatt közzétett magyar szabadalmi bejelentés tartalmazza. A N-szubsztituált triptaminokat általánosan ismert módszer szerint triptaminból lehet előállítani. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
